El ondansetrón , que se vende bajo la marca Zofran , entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia contra el cáncer , la radioterapia , las migrañas o la cirugía. [8] También es eficaz para tratar la gastroenteritis . [9] [10] Se puede administrar por vía oral (por la boca), intramuscular (inyección en un músculo) o intravenosa (inyección en una vena). [8]
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , estreñimiento , dolor de cabeza , somnolencia y picazón . [8] Los efectos secundarios graves incluyen prolongación del intervalo QT y reacción alérgica grave . [8] Parece ser seguro durante el embarazo , pero no se ha estudiado bien en este grupo. [8] Es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 3 . [8] No tiene ningún efecto sobre los receptores de dopamina o los receptores muscarínicos de acetilcolina . [11]
El ondansetrón fue patentado en 1984 y aprobado para uso médico en 1990. [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] Está disponible como medicamento genérico . [8] En 2022, fue el 61.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 10 millones de recetas. [14] [15]
El ondansetrón está indicado para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y las náuseas y los vómitos posoperatorios . [6] [16]
El ondansetrón se utiliza fuera de indicación para tratar las náuseas matutinas y la hiperémesis gravídica del embarazo . Por lo general, se utiliza después de que otros medicamentos contra las náuseas hayan fallado. [17]
Un gran estudio de cohorte multicéntrico no encontró asociación entre la exposición al ondansetrón y el riesgo fetal en comparación con otros fármacos antieméticos. [18]
El ondansetrón es uno de varios fármacos antieméticos utilizados durante la fase de vómitos del síndrome de vómitos cíclicos . [19]
Los ensayos en servicios de urgencias respaldan el uso de ondansetrón para interrumpir los episodios de vómitos asociados a la gastroenteritis y la deshidratación. [20] Un ensayo controlado aleatorizado en el que se utilizó una dosis única de ondansetrón oral en niños con gastroenteritis presuntamente vírica demostró ser muy eficaz para detener los vómitos y aumentar la eficacia de la terapia de rehidratación oral, lo que aumentó significativamente la satisfacción del paciente. Solo 16 de los 123 niños tratados con ondansetrón vomitaron en las 6 horas siguientes. [21] Una revisión retrospectiva determinó que el ondansetrón se utilizaba habitualmente para los vómitos debidos a la gastroenteritis, y se administraba en más del 58 % de los casos. Su uso reducía las admisiones hospitalarias, pero también se asociaba con mayores tasas de visitas de retorno al servicio de urgencias. Además, las personas que habían recibido inicialmente ondansetrón tenían más probabilidades de ser admitidas en la visita de retorno que las personas que no habían recibido el fármaco. Sin embargo, este efecto puede deberse simplemente a que el agente se utiliza con mayor frecuencia en personas que presentan una enfermedad más grave. No se encontró que su uso enmascarara diagnósticos graves. [22]
En un estudio de pacientes con diagnóstico de SII con diarrea (SII-D), el ondansetrón mostró efectos estadísticamente significativos en la consistencia, frecuencia, urgencia y distensión de las heces, pero no en las puntuaciones de dolor. [23] Esto se confirmó en un ensayo y metanálisis posteriores [24] y está incluido en las directrices internacionales. [25]
El ondansetrón se ha estudiado en raras ocasiones en personas menores de 4 años, por lo que hay pocos datos disponibles para orientar las recomendaciones de dosis. [6]
Se han realizado tres estudios abiertos no comparativos para evaluar la seguridad y eficacia del ondansetrón en niños que reciben una variedad de regímenes de quimioterapia.
El ondansetrón fue bien tolerado y ninguno de los pacientes experimentó síntomas extrapiramidales. [26]
El dolor de cabeza es el efecto adverso más común . [6] Una revisión del uso para náuseas y vómitos posoperatorios encontró que por cada 36 personas tratadas, una experimentaría dolor de cabeza, que podría ser severo. [27]
Otros efectos secundarios que se han notificado con frecuencia son el estreñimiento , la diarrea y los mareos . Se descompone mediante el sistema hepático del citocromo P450 y tiene poco efecto sobre el metabolismo de otros fármacos descompuestos por este sistema. [8]
El uso de ondansetrón se ha asociado con la prolongación del intervalo QT , lo que puede provocar un ritmo cardíaco potencialmente mortal conocido como torsades de pointes . Aunque esto puede suceder en cualquier persona con cualquier formulación, el riesgo es más evidente con la forma inyectable (intravenosa) del fármaco y aumenta con la dosis. El riesgo también es mayor en personas que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, así como en personas con síndrome de QT largo congénito , insuficiencia cardíaca congestiva y/o bradiarritmias . Como tal, las dosis únicas de ondansetrón inyectable no deben superar los 16 mg a la vez. (Las recomendaciones de dosificación oral permanecen intactas, incluida la recomendación de una dosis oral única de 24 mg cuando esté indicado). Los desequilibrios electrolíticos deben corregirse antes del uso de ondansetrón inyectable. Se advierte a las personas que busquen atención médica inmediata si aparecen síntomas como latidos cardíacos irregulares/palpitaciones, dificultad para respirar, mareos o desmayos mientras toman ondansetrón. [28]
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de ondansetrón; los pacientes reciben tratamiento con medidas de apoyo. No se conoce un antídoto para el ondansetrón. [6]
El ondansetrón es un antagonista altamente selectivo del receptor de serotonina 5-HT 3 , con baja afinidad por los receptores de dopamina . Los receptores 5-HT 3 están presentes tanto periféricamente en las terminales del nervio vago como centralmente en la zona gatillo de los quimiorreceptores del área postrema en el bulbo raquídeo . La serotonina es liberada por las células enterocromafines del intestino delgado en respuesta a agentes quimioterapéuticos y puede estimular las aferencias vagales (a través de los receptores 5-HT 3 ) para iniciar el reflejo del vómito . Se cree que la acción antiemética del ondansetrón está mediada principalmente por el antagonismo de las aferencias vagales con una contribución menor del antagonismo de los receptores centrales . [29] Los isómeros R – y S –ondansetrón tienen una potencia similar a los antagonistas de la serotonina cuando se prueban en el nervio vago de rata ex vivo . [30] Sin embargo, el enantiómero R –ondansetrón fue 7,9 veces más potente como antagonista de la serotonina y la 2-metil-5-hidroxitriptamina (2-metilserotonina) cuando se probó en el músculo liso longitudinal del íleon de cobayo . Sin embargo, la prueba del íleon de cobayo probablemente no fue tan fiel como una prueba de antagonismo del receptor 5-HT 3 , porque el ondansetrón solo bloqueó parcialmente el efecto de la serotonina, mientras que bloqueó completamente el efecto de la 2-metilserotonina. [30]
El ondansetrón puede tener un grado de selectividad periférica debido a la unión a la glicoproteína P y al eflujo fuera del cerebro en la barrera hematoencefálica . [31] [32] [33] El ondansetrón se comercializa como una mezcla racémica de R –(–)–ondansetrón y S –(+)–ondansetrón, y los dos enantiómeros tienen cinéticas significativamente diferentes. En ratas a las que se les administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg de cada enantiómero por separado, se encontró que el R –(–)–ondansetrón tenía una vida media un 37% más larga ( P < 0,05) y un área bajo la curva o AUC un 87% más alta ( P < 0,01) en comparación con el S –(+)–ondansetrón, lo que indica que el enantiómero R se metaboliza más lentamente. [34] El carbono quiral en el ondansetrón está adyacente a un grupo carbonilo, por lo que la tautomería ceto-enólica podría conducir teóricamente a la interconversión entre los dos enantiómeros en condiciones fisiológicas, si se eliminara el hidrógeno del carbono quiral y luego se reemplazara con quiralidad opuesta. Un experimento en ratas a las que se les administró cada enantiómero por separado no mostró evidencia de esta interconversión, la quiralidad fue estable in vivo . [34] Un estudio de 141 pacientes humanos a los que se les administró 4 u 8 mg de ondansetrón intravenoso para la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios también encontró que R y S –ondansetrón tienen diferentes propiedades farmacocinéticas. Cada paciente fue clasificado según su genotipo para las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A5, y se los colocó en un espectro entre metabolizadores pobres (lentos) y ultrametabolizadores (rápidos). Se encontró que el genotipo CYP2D6 era más importante para la eliminación de S -ondansetrón, mientras que el genotipo CYP3A5 no tuvo impacto en los niveles plasmáticos de S -ondansetrón, medidos 3 horas después de la administración del fármaco. El CYP3A5 fue más importante para la depuración de R -ondansetrón, y el genotipo CYP2D6 no tuvo un efecto consistente en los niveles plasmáticos de R -ondansetrón a las 3 horas. [35]
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El ondansetrón (comercializado bajo la marca Zofran) fue desarrollado a mediados de los años 1980 por GlaxoSmithKline en Londres. Se le concedió protección de patente en los EE. UU. en septiembre de 1987, [36] recibió una patente de uso en junio de 1988, [37] y fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) en enero de 1991. Se le concedió otra patente divisional en noviembre de 1996. [38] Finalmente, debido a la investigación de GlaxoSmithKline sobre el uso pediátrico, la protección de patente del ondansetrón se extendió hasta diciembre de 2006. [39] En este último año de su patente (2006), Zofran se había convertido en el vigésimo fármaco de marca más vendido en los Estados Unidos, con ventas de US$1.3 mil millones en los primeros 9 meses de 2006 (80% en los EE. UU.). [40] Las primeras versiones genéricas fueron aprobadas por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2006, y la aprobación de comercialización se concedió a Teva Pharmaceuticals USA y SICOR Pharmaceuticals. [41]
En diciembre de 2012, la FDA anunció que la dosis única intravenosa (IV) de 32 mg de ondansetrón se retiraba del mercado estadounidense debido al potencial de problemas cardíacos graves causados por el intervalo QT prolongado. [42]
En 2018, la Universidad de São Paulo y Biolab obtuvieron una patente para una forma bucodispersable del fármaco. [43]
En 1997, el ondansetrón fue objeto de un estudio de caso de metanálisis . Los investigadores examinaron 84 ensayos, con 11.980 personas que recibieron ondansetrón, publicados entre 1991 y septiembre de 1996. Se investigó la administración intravenosa de 4 mg de ondansetrón frente a placebo en 16 informes y en otros tres informes que se habían duplicado un total de seis veces. El número necesario a tratar (NNT) para prevenir los vómitos en 24 horas fue de 9,5, con un intervalo de confianza del 95% de 6,9 a 15, en los 16 informes no duplicados. En los tres informes duplicados, el NNT fue significativamente inferior, 3,9 (3,3 a 4,8). Cuando se combinaron los 25 informes, el NNT aparente mejoró a 4,9 (4,4 a 5,6). La inclusión de informes duplicados condujo a una sobrestimación del 23% de la eficacia antiemética del ondansetrón. [44]
Además, los autores descubrieron que no era fácil detectar la duplicación encubierta de informes sobre el ondansetrón debido a la falta de referencias cruzadas entre los artículos, y se citaron informes que contenían hallazgos duplicados en ocho revisiones del fármaco. [44] Su análisis fue tema de un editorial en el Journal of the American Medical Association en 1999. [45]
Ondansetrón es un medicamento genérico y está disponible en muchos países bajo muchas marcas. [1]
