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Proteoglicano 4

El proteoglicano 4 o lubricina es un proteoglicano que en humanos está codificado por el gen PRG4 . [3] [4] [5] Actúa como lubricante para juntas / límites . [5]

Función

La lubricina está presente en el líquido sinovial y en la superficie (capa superficial) del cartílago articular y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lubricación articular y la homeostasis sinovial . Cuando se aisló por primera vez, la lubricina del cartílago se denominó "proteína de la zona superficial" (SZP). [6] [7] Debido al descubrimiento de que el fragmento amino terminal de 32 kDa de lubricina podría estimular el crecimiento de megacariocitos in vitro , el gen responsable de la expresión de lubricina se denominó inicialmente "factor estimulante de megacariocitos" (MSF). [8] Sin embargo, Lubricin, MSF y SZP ahora se conocen colectivamente como Proteoglicano 4 (de ahí PRG4 para la nomenclatura genética). La evidencia de que la lubricina es en realidad un proteoglicano no es sólida. [9] También se ha detectado la expresión de lubricina y la proteína localizada en tendón , [10] menisco , [11] pulmón , hígado , corazón , hueso , [12] ligamento , músculo y piel . [13] Está presente en el plasma humano, donde se une a los neutrófilos a través de L-selectina . [14]

La adhesión de los extremos N- (azul) y C- (rojo) de Lubricin a dos superficies de cartílago opuestas sometidas a tensión cortante (𝜏) y fuerzas normales (𝐹_𝑁). Se cree que la repulsión estérica entre los dominios de mucina y las fuerzas de hidratación de la capa de disolvente atrapada dan a la lubricina su capacidad de lubricación característica. Dos monómeros de glicoproteínas están unidos por un enlace disulfuro en amarillo para formar un dímero.

La lubricina comparte muchas propiedades con otros miembros de la familia de las mucinas y de manera similar desempeña funciones importantes en la protección de la superficie del cartílago contra la deposición de proteínas y la adhesión celular , en la inhibición del crecimiento excesivo de células sinoviales y en la prevención de la adhesión cartílago-cartílago. [15] [16]

Los primeros trabajos sobre la lubricina demostraron que era capaz de lubricar superficies no cartilaginosas con tanta eficacia como el líquido sinovial completo, lo que confirma su importante función de lubricación biológica. [17] Comprender la lubricina es clave para comprender la mecánica de las articulaciones y las enfermedades basadas en la fricción. [18]

Estructura

La proteína codificada por este gen es de aproximadamente 345 kDa [19] sintetizada específicamente por condrocitos ubicados en la superficie del cartílago articular , y también por células del revestimiento sinovial. El ADNc codifica una proteína de 1.404 aminoácidos (isoforma A humana) con un dominio de homología de somatomedina B , dominios de unión a heparina , múltiples repeticiones similares a mucina , un dominio de hemopexina y un dominio de agregación. Hay 3 secuencias consenso para la N -glicosilación [5] y más de 168 sitios para la O -glicosilación unida . [20]

La lubricina es una glicoproteína grande que consta de proporciones aproximadamente iguales de proteínas y oligosacáridos. Los oligosacáridos están unidos por enlaces O con y sin ácido siálico . [14] [20] Las mediciones con microscopio electrónico muestran que la molécula de lubricina es una varilla flexible parcialmente extendida y, en solución, ocupa un dominio espacial más pequeño de lo que se esperaría de las predicciones estructurales. [21] La gran región glicosilada (es decir, dominio de mucina ) de la lubricina la convierte en una proteína del líquido sinovial soluble en agua . En el líquido sinovial interactúa con Galectina-3 que mejora su propiedad lubricante. [22] [23] Las regiones no glicosiladas de la lubricina pueden interactuar con las proteínas del cartílago. [24] [25] Esta característica puede ayudar en la capacidad de lubricación de los límites de la molécula .

La lubricina es un análogo cercano de la vitronectina , ya que ambas proteínas contienen un dominio similar a la somatomedina B (SMB) y una cadena similar a la hemopexina. Estos dominios desempeñan un papel único en las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. [26] Sin embargo, a diferencia de la vitronectina, la lubricina lleva un dominio central similar a la mucina con una gran cantidad de motivos KEPAPTT repetidos. [27]

En total, la lubricina tiene aproximadamente 200 nm +/- 50 nm de longitud y un diámetro de unos pocos nanómetros. La glicoproteína consta de >5% de residuos de serina y >20% de residuos de treonina, que dan lugar a un gran número de O-glicosilaciones. Se cree que contienen grupos de azúcar polares cortos (Galβ1-3GalNAcα1-Ser/Thr) y cargados negativamente (NeuAcα2-3Galβ1-3GalNAcα1α1-Ser/Thr). Aproximadamente dos tercios de estos grupos de azúcares están cubiertos con ácido siálico y se cree que los dominios terminales de la glicoproteína son globulares, debido a la naturaleza de sus dominios similares a proteínas. El extremo N de la lubricina está asociado con sus dominios similares a SMB, [28] mientras que el extremo C está asociado con el dominio similar a la hemopexina. [29] Debido a la ligera carga negativa general de la proteína y al hecho de que el centro de la proteína transporta grupos de azúcar cargados negativamente, se cree que los dos dominios finales transportan gran parte de la carga positiva de la proteína. [16] [21] [30] [20]

Estructura de la lubricina
La estructura básica de "cepillo de botella" de la lubricina, incluidos sus dominios de mucina, similares a hemopexina y similares a somatomedina B (SMB). Figura creada con BioRender.com [31]

La compleja estructura proteica de la lubricina se denomina "cepillo para biberones", que se refiere a la gran cantidad de glicosilaciones densamente empaquetadas en la columna vertebral de la lubricina. En general, la estructura de la lubricina es similar a la de otras proteínas mucina y polímeros de cepillos para botellas. Esta estructura es clave para su capacidad lubricante, que se atribuye a la repulsión entre cadenas. Esto conduce a la captura de grandes cantidades de disolvente y a la estabilización de una capa amortiguadora similar a un fluido, lo que permite que los polímeros de los cepillos para botellas reduzcan la fricción entre las juntas cuando se aplica presión externa. [32] [33]

Además, se cree que el extremo N de lubricina crea enlaces disulfuro entre dos monómeros de lubricina. Por tanto, la glicoproteína existe como monómero y dímero. [28] La adsorción de lubricina a las superficies del cartílago se produce a través de interacciones en sus extremos N y C, donde su estructura de cepillo de botella juega un papel tanto en el recubrimiento como en la repulsión de superficies de cartílago recubiertas de manera similar debido a la repulsión estérica. [34] [35] [24] También se cree que el alto grado de hidratación de la lubricina está involucrado en las fuerzas de repulsión generadas por la lubricina entre superficies de cartílago opuestas. [36]

Los estudios de corte de lubricina adsorbida entre varias superficies hidrofílicas e hidrofóbicas han confirmado la importancia de la glicoproteína en la lubricación límite y la protección contra el desgaste en las articulaciones articulares. [16] La estructura del cepillo para biberones de Lubricin es común entre varias glicoproteínas lubricantes humanas, y se han realizado varios estudios para imitarla. [37] Los investigadores han diseñado con éxito polímeros de baja fricción que imitan la estructura similar a un cepillo de botella de la lubricina, lo que respalda aún más la idea de que es la arquitectura de la lubricina la que juega un papel importante en la reducción de la fricción. [38] De manera similar, otro estudio sobre cepillos de polímero zwitteriónico, que pretendía imitar la estructura de los polímeros de cepillos para botellas presentes en el cartílago, encontró que los cepillos producían superficies de muy baja suciedad y superficies de muy baja fricción. [39]

Significación clínica

Se detectó lubricina, como MSF, en la orina de pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea durante un período de trombocitopenia aguda . [40] El agotamiento de la función de lubricina también se ha asociado con camptodactilia - artropatía - coxa vara - síndrome de pericarditis ( CACP ), un trastorno autosómico recesivo similar a la artritis . [3]

El locus del síndrome de camptodactilia-artropatía-coxa vara-pericarditis autosómica recesiva se asigna al cromosoma 1q25-q31, donde se encuentra el gen PRG4. El crecimiento excesivo de células puede ser el principal factor en la patogénesis de esta proteína. [5]

También se ha estudiado el papel de la lubricina en la mejora del deslizamiento del tendón. Si bien la adición de lubricina por sí sola no afecta la resistencia al deslizamiento del tendón, la adición de gelatina de cd más lubricina redujo significativamente la resistencia al deslizamiento de los tendones. Esta investigación puede ayudar a mejorar la capacidad de deslizamiento de los injertos de tendón realizados clínicamente. [41] Se ha demostrado que la aplicación de terapia extracorpórea con ondas de choque induce una mayor expresión de lubricina en tendones y tabiques de las extremidades traseras de ratas, lo que podría sugerir un efecto lubricante beneficioso para las articulaciones y los tejidos propensos a la degradación por desgaste. [42]

Además, se ha demostrado que el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis presenta niveles reducidos de lubricina en comparación con los pacientes sanos. [43] Los investigadores están explorando actualmente aplicaciones potenciales de lubricina para el tratamiento de estas y otras enfermedades relacionadas. [44] Hasta ahora, se ha demostrado que agregar un suplemento de lubricina restablece la capacidad lubricante del líquido sinovial de pacientes con osteoartritis establecida. [45] Se ha demostrado que la lubricina también desempeña un papel antiinflamatorio en pacientes con osteoartritis. Además, también se han observado niveles reducidos de lubricina en el líquido sinovial de pacientes con lesiones del LCA , y se ha encontrado una disminución de la capacidad de lubricación en pacientes con sinovitis traumática . [46] [47]

También se ha demostrado que la lubricina, que está presente de forma natural en la interfaz córnea-párpado humano, desempeña un papel clave en la reducción de la fricción entre la córnea y la conjuntiva del ojo. [48] ​​Los ensayos clínicos sobre el uso de gotas oftálmicas de lubricina recombinante para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco hasta ahora han sido relativamente exitosos. [49]

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