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Encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico

Cambios neuropatológicos TARDÍOS (LATE-NC). Un cerebro centenario normal, cortado en el plano coronal (arriba a la izquierda) se compara con un cerebro con LATE-NC (arriba a la derecha). Los hipocampos de ambos lados están atróficos (encogidos) en el cerebro con LATE-NC. Los 3 paneles inferiores muestran microfotografías de un hipocampo con LATE-NC, teñidas para detectar la proteína TDP-43 fosforilada (TDP-43). Los recuadros muestran inclusiones citoplasmáticas neuronales positivas para TDP-43 (Recuadro A, en células granulares dentadas) y procesos celulares tenues y no ahusados ​​teñidos para la proteína TDP-43 (Recuadro B, en CA1).

TARDE es un término que describe una condición prevalente con deterioro de la memoria y el pensamiento en una edad avanzada, que a menudo culmina en el síndrome clínico de demencia . [1] En otras palabras, los síntomas de LATE son similares a los de la enfermedad de Alzheimer .  

El acrónimo LATE significa encefalopatía T DP-43 relacionada con la edad predominantemente límbica : “ límbico ” está relacionado con las áreas del cerebro involucradas por primera vez, “relacionado con la edad” y el nombre “LATE” en sí se refiere al inicio de la enfermedad. Generalmente en personas de 80 años o más, " TDP-43 " indica los depósitos aberrantes de proteínas mal plegadas (o proteinopatía ) en el cerebro que caracterizan a LATE, y " encefalopatía " significa enfermedad del cerebro.

Actualmente, LATE sólo puede diagnosticarse con certeza mediante una autopsia. La terminología utilizada para referirse a los cambios cerebrales identificados en LATE confirmados por autopsia es: Cambio neuropatológico TARDE (LATE-NC). El diagnóstico de LATE-NC en la autopsia requiere la detección de depósitos patológicos de proteína TDP-43 en el cerebro , especialmente en la amígdala y el hipocampo .

LATE es una afección muy común: estudios de autopsias en todo el mundo indican que LATE está presente en el cerebro de aproximadamente un tercio de las personas mayores de 85 años. [1] [2] [3] LATE generalmente afecta a personas mayores de 75 años ( con algunas excepciones; consulte a continuación) y se vuelve cada vez más frecuente cada año en la vejez avanzada . [1] Esto contrasta con la patología de la enfermedad de Alzheimer , que tiende a estabilizarse y tal vez disminuir su prevalencia entre personas mayores de 85 años. [1] LATE suele ser comórbido (es decir, ocurre en el mismo cerebro) con otros cambios patológicos asociados con la demencia, como la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cerebrovasculares . [4] [5] [6]

LATE tiene un gran impacto en la salud pública. Los estudios de correlación clínico-patológica han establecido que la presencia de LATE-NC se asocia con alteraciones de la memoria y el pensamiento. [1] En personas mayores cuyos cerebros carecen de placas amiloides y ovillos neurofibrilares tipo enfermedad de Alzheimer , la presencia de LATE-NC en la autopsia se asocia con un deterioro cognitivo relativamente lento (en comparación con la enfermedad de Alzheimer), que afecta principalmente al dominio de la memoria . [7] Sin embargo, la mayoría de las personas (~75%) mayores de 85 años tienen alguna patología tipo enfermedad de Alzheimer y en este escenario común el impacto de LATE-NC es muy importante. [8] Aproximadamente la mitad de las personas con patología de la enfermedad de Alzheimer también tienen LATE-NC. [9] [10] [11] En estas personas, la presencia de LATE-NC se asocia con un curso más rápido de la enfermedad y con un deterioro clínico (memoria y pensamiento) más grave que cuando solo está presente la patología de la enfermedad de Alzheimer. [12] [13] [14] [7] Una combinación común de patologías cerebrales (con patología de la enfermedad de Alzheimer, patología de cuerpos de Lewy y LATE-NC en el mismo cerebro) tiende a afectar a personas más jóvenes (a menudo <75 años de edad). y, en promedio, se asocia con un deterioro cognitivo más agresivo (más rápido). [5] [15] [12] Con o sin patología coexistente de la enfermedad de Alzheimer u otros cambios cerebrales, las personas con LATE-NC generalmente carecen de las características clínicas de la demencia frontotemporal (DFT). [16] [17]

Por razones que actualmente se desconocen, el proceso patológico de LATE-NC afecta preferentemente a las estructuras del lóbulo temporal medial del cerebro, en particular la amígdala y el hipocampo . [18] En una proporción significativa de personas con LATE-NC, hay atrofia, pérdida de células y astrogliosis en el hipocampo, diagnosticable en la autopsia (y algo menos específicamente mediante resonancia magnética durante la vida) como esclerosis del hipocampo . [19] Los cerebros con LATE-NC y esclerosis del hipocampo están relativamente más afectados clínicamente que aquellos con LATE-NC solo. [20]

Signos y síntomas

Síntomas cognitivos

El síntoma característico de LATE es una pérdida progresiva de memoria que afecta predominantemente a la memoria episódica y a corto plazo. [1] Este deterioro suele ser lo suficientemente grave como para interferir con el funcionamiento diario y generalmente sigue siendo el principal déficit neurológico, a diferencia de otros tipos de demencia en los que los dominios cognitivos no relacionados con la memoria y los cambios de comportamiento pueden notarse antes o de manera más prominente. [1] El síndrome amnésico en LATE tiende a empeorar gradualmente, lo que lleva a déficits de memoria significativos y discapacidad funcional con el tiempo. [21] [22] [23]   Por lo tanto, el deterioro cognitivo en LATE, cuando es la principal patología presente, suele ser relativamente lento. [24]

Combinaciones de patología cerebral y su correlación con el deterioro cognitivo a lo largo del tiempo. Tenga en cuenta que la combinación de AD+LATE es la más común y la más grave.

El término demencia se refiere a un síndrome clínico, más que a un proceso patológico particular; puede ser causado por muchos subtipos diferentes de enfermedades cerebrales, que a menudo ocurren en combinación entre sí. Por tanto, muchas enfermedades diferentes, incluida LATE, contribuyen a la demencia. Las implicaciones del término demencia son que existe un deterioro cognitivo lo suficientemente grave como para afectar las actividades de la vida diaria, como alimentarse. [25] Aproximadamente la mitad de la demencia en edades avanzadas incluye tanto la enfermedad de Alzheimer como patologías LATE, y estos individuos corren el riesgo de sufrir un curso más rápido y grave de la enfermedad. [2] [26] [27]

Causas

Las causas exactas de LATE no se comprenden completamente, pero se cree que una combinación de factores, particularmente factores de riesgo genéticos, contribuyen a su desarrollo. Aquí exploramos estos factores basados ​​en investigaciones y teorías actuales.

Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante conocido para LATE es la edad avanzada. La prevalencia de LATE aumenta significativamente en personas mayores de 80 años [1] y el paciente promedio con LATE es diez años mayor que el paciente promedio con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que los procesos biológicos relacionados con el envejecimiento, que aún no se han identificado de manera exhaustiva (pero que incluyen Fragmentos C-terminales de TMEM106B [28] [29] ): desempeñan funciones en el desarrollo de LATE. Aunque el trauma cerebral (ya sea impactos traumáticos únicos o múltiples/crónicos) puede producir cambios cerebrales que son cualitativamente diferentes de LATE-NC [30], puede haber interacciones entre el trauma cerebral y LATE-NC mecanísticamente. Además, aquellos con daño cerebral por traumatismo u otras fuentes pueden tener peores resultados con una carga determinada de LATE-NC en el cerebro. Hay indicios de investigaciones más amplias sobre la demencia de que un mayor nivel educativo y la participación en actividades mentalmente estimulantes podrían retrasar la aparición de síntomas clínicos en las enfermedades neurodegenerativas. Aún se está investigando si esto afecta directamente el riesgo de desarrollar LATE o simplemente modifica su presentación. Si bien no se han identificado definitivamente los factores específicos del estilo de vida que causan directamente LATE, los factores generales que afectan la salud del cerebro parecen influir en el riesgo de que una determinada cantidad de patología se correlacione con el deterioro cognitivo. [31] Los factores del estilo de vida que influyen en la susceptibilidad a la demencia incluyen la dieta, la actividad física, la estimulación social e intelectual, la salud cardiovascular y la exposición a toxinas. Estos pueden afectar la cognición en relación recíproca con la reserva cognitiva . [32] La inflamación crónica en el cerebro es un factor conocido en muchas enfermedades neurodegenerativas y también puede desempeñar un papel en LATE. Los procesos inflamatorios podrían contribuir o exacerbar la patología del TDP-43. [33] Las alteraciones en la homeostasis de las proteínas, que incluyen la síntesis de proteínas, la modificación postraduccional, el plegamiento, el tráfico y la degradación, probablemente estén involucradas en la promoción de la patología TDP-43 en LATE. [34] Un desequilibrio en estos procesos podría conducir a la acumulación de TDP-43 mal plegado, contribuyendo a la progresión de la enfermedad. [35]

Factores genéticos

Los principales factores de riesgo conocidos para LATE-NC son genéticos : variaciones en los genes TMEM106B , GRN , APOE , ABCC9 , KCNMB2 y WWOX se han relacionado con un riesgo alterado de LATE-NC (y/o demencia por esclerosis del hipocampo) . [1] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] Estos elementos genéticos están asociados con cambios bioquímicos que afectan la estabilidad, la propensión a la agregación o el tráfico celular de TDP-43. Por ejemplo, el alelo APOE e4 que confiere un mayor riesgo de ADNC también aumenta el riesgo de LATE-NC; También es notable que los genes de riesgo de FTLD TMEM106B y GRN/ progranulina también estén implicados en el riesgo de LATE-NC.

Fisiopatología

TDP-43 (proteína de unión al ADN de respuesta transactiva) es una proteína nuclear implicada en la regulación de la expresión genética mediante la modificación del ARN. [43] Más específicamente, TDP-43 desempeña funciones críticas en el procesamiento de ARN, incluido el empalme, la estabilidad y el transporte. En las células sanas, el TDP-43 se encuentra predominantemente en el núcleo. En LATE, la proteína TDP-43 se acumula anormalmente en el citoplasma de las neuronas y las células gliales, formando agregados. Esta mala localización celular altera sus funciones nucleares normales y contribuye a la disfunción celular y la muerte neuronal. Los desencadenantes exactos de la agregación de TDP-43 no se comprenden completamente, pero se cree que involucran tanto predisposiciones genéticas como factores adquiridos. [44] En cerebros normales y otros tejidos, la proteína TDP-43 ayuda a garantizar el funcionamiento adecuado de los genes en la célula; Por lo tanto, el TDP-43 mal plegado puede alterar la regulación normal de la expresión génica (por lo que en LATE-NC, hay una pérdida de función normal), y la proteína TDP-43 aberrante en LATE-NC también puede inducir ganancias tóxicas de función. . [45] [46] [35]

La neuropatología LATE generalmente se clasifica según la extensión y distribución de las inclusiones de TDP-43 dentro del cerebro. Las primeras etapas pueden involucrar patología TDP-43 localizada en la amígdala, mientras que las etapas más avanzadas involucran el hipocampo y otras estructuras del lóbulo temporal medial, mientras que en la enfermedad más avanzada la patología TDP-43 es mucho más extensa. Para obtener más detalles sobre las etapas patológicas de LATE-NC, consulte "Examen patológico" a continuación.

El LATE avanzado a menudo se asocia con esclerosis del hipocampo, [47] [19] caracterizada por pérdida neuronal grave y gliosis en el hipocampo. [48] ​​[49] [50] [51] Esta característica contribuye significativamente a los déficits de memoria observados en LATE. [52] LATE a menudo coexiste con una patología de vasos sanguíneos pequeños que afecta a las arteriolas cerebrales, lo que se denomina arteriolosclerosis. [53] LATE es más común en casos con tauopatía comórbida , incluidas placas y ovillos tipo Alzheimer, tauopatía primaria relacionada con la edad (PART) y astrogliopatía tau relacionada con la edad. [2] [5] [6]

Diagnóstico

El diagnóstico de LATE es un desafío porque sus síntomas se superponen con los de otros tipos de demencia, especialmente la enfermedad de Alzheimer, y no existen biomarcadores específicos para predecir la presencia de la patología. [54] Por lo tanto, en la actualidad el LATE se diagnostica principalmente en la autopsia, es decir, mediante un examen neuropatológico. Sin embargo, la investigación en curso tiene como objetivo perfeccionar los criterios y métodos de diagnóstico antemortem. El enfoque actual para diagnosticar LATE en pacientes vivos implica una combinación de evaluación clínica, neuroimagen y análisis de biomarcadores, como se detalla a continuación.

Evaluación clinica

Es fundamental una historia detallada del paciente que se centre en la edad de inicio y la naturaleza y tasa de deterioro de las funciones cognitivas, en particular la pérdida de memoria. [55] Los médicos también evalúan otros dominios cognitivos y preguntan sobre cualquier cambio en el comportamiento o la personalidad que pueda indicar un impacto neurológico más amplio. Los exámenes neuropsicológicos incluyen pruebas para evaluar la memoria , la función ejecutiva , las habilidades del lenguaje y otras funciones cognitivas. Estas pruebas ayudan a diferenciar LATE de otras enfermedades neurodegenerativas basadas en la presencia de deterioros cognitivos principalmente amnésicos versus multidominio.

Resonancia magnética del sujeto con eventual TARDE comprobado por autopsia

Las imágenes por resonancia magnética se utilizan para observar cambios estructurales en el cerebro. En LATE, la resonancia magnética puede revelar atrofia severa en el lóbulo temporal medial, particularmente en el hipocampo y la amígdala, que son áreas clave afectadas por la patología TDP-43, y puede indicar esclerosis del hipocampo. [56] [54] Recientemente también se han observado otras anomalías en la resonancia magnética en asociación con LATE. [57] Si bien las exploraciones PET se utilizan comúnmente para detectar patologías de amiloide y tau en la enfermedad de Alzheimer, la ausencia de una aberración marcada en estas puede respaldar el diagnóstico de LATE al descartar cargas significativas de amiloide o tau indicativas de la enfermedad de Alzheimer. [55] Las exploraciones con FDG-PET también se pueden utilizar para predecir la presencia de una patología LATE-NC subyacente. [58] [59]

Los biomarcadores de daño neuronal, como la proteína tau y los neurofilamentos, se pueden medir en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre. La falta de beta-amiloide y tau en relación con el grado de deterioro cognitivo puede sugerir TARDE, si no está presente la patología típica de Alzheimer. [55] Se están realizando intensos esfuerzos para identificar biomarcadores específicos para la patología TDP-43. [60] Estos incluyen posibles marcadores del LCR o biomarcadores sanguíneos derivados de ensayos de proteínas avanzados, que podrían indicar específicamente la presencia de TDP-43 anormal.

Examen patológico [editar]

El diagnóstico definitivo de LATE actualmente se basa en el examen post mortem, en el que se examinan los tejidos cerebrales en busca de un patrón específico de proteinopatía TDP-43. La distribución y gravedad de las inclusiones de TDP-43, especialmente en la amígdala y el hipocampo (pero con ninguna o modesta densidad de patología en la corteza frontal), confirman la presencia de LATE. La gravedad/extensión específica de LATE-NC sigue el esquema de estadificación básico basado en una expansión estereotipada de la patología TDP-43 en el cerebro envejecido. [1] Este patrón fue identificado originalmente por Keith Josephs y sus colegas, [61] y luego fue corroborado por la Dra. Julie Schneider y sus colegas en el Centro Médico de la Universidad Rush. [62]  Para el diagnóstico de rutina LATE-NC, la patología se clasifica según un esquema de estadificación 0-3: cuando la patología TDP-43 solo se observa en la amígdala, es decir, la etapa 1 de LATE-NC; cuando la patología TDP-43 está en la amígdala y el hipocampo, es la etapa 2 de LATE-NC; y, cuando la patología TDP-43 está en la amígdala, el hipocampo y la circunvolución frontal media, se trata de la etapa 3 de LATE-NC. [1] [63]

Pronóstico

El pronóstico de LATE varía significativamente dependiendo de varios factores, incluida la edad de inicio, el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la presencia y el grado de enfermedad cerebrovascular y de otras comorbilidades, y factores individuales del paciente. [64] Comprender la progresión, los resultados esperados y los factores que influyen es crucial para manejar LATE de manera efectiva y brindar atención y apoyo adecuados a las personas afectadas y sus familias. [55]

LATE generalmente se manifiesta como una disminución lenta y progresiva de la memoria y otras funciones cognitivas, lo que la distingue de formas de demencia que progresan más rápidamente. [64] [55] La tasa de progresión puede variar ampliamente entre los individuos. Las primeras etapas pueden implicar alteraciones sutiles de la memoria que empeoran gradualmente. A medida que avanza LATE, los pacientes pueden experimentar una pérdida de memoria más significativa y eventualmente presentar síntomas que afectan otros dominios cognitivos, aunque el deterioro primario generalmente permanece en la memoria. [64] La progresión a demencia grave es común y, como ocurre con muchas formas de demencia, las personas con LATE requieren gradualmente más ayuda con las actividades diarias, lo que lleva a una dependencia significativa de los cuidadores.

Epidemiología

LATE es una afección neurodegenerativa cada vez más reconocida y los cambios neuropatológicos LATE están presentes en >30% de las personas mayores de 85 años, [2] lo que la convierte en una de las afecciones asociadas a la demencia más comunes en los ancianos. LATE a menudo coexiste con otras patologías cerebrales comunes del envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer y/o el trastorno cerebrovascular. [64] El riesgo de desarrollar LATE aumenta con la edad, [65] siendo inusual en personas menores de 65 años y cada vez más común en personas mayores de 80 años. Los estudios no han demostrado diferencias consistentes entre hombres y mujeres en la prevalencia de LATE. Varias cohortes de autopsias de alta calidad que evalúan a los "mayores" (>90 años al morir) han encontrado que el impacto correlativo de LATE-NC en la demencia rivaliza o supera el de la patología de Alzheimer en ese grupo de edad. [66] [67] Se dispone de datos limitados sobre la prevalencia de LATE en diferentes grupos étnicos y raciales. Los estudios iniciales no han indicado diferencias significativas en la prevalencia según la raza o el origen étnico. [68] [69] [70] Sin embargo, LATE se ha identificado en todas las poblaciones para las que ha sido evaluado, en estudios alrededor del mundo. [2] [71] Sin embargo, las diferencias en los diseños de los estudios, los criterios de diagnóstico y el conocimiento de la enfermedad pueden afectar las tasas informadas de diferentes países. El reconocimiento y notificación de LATE también pueden variar significativamente dependiendo de la capacidad del sistema de salud local para diagnosticar y registrar casos de demencia, particularmente en entornos donde los exámenes neuropatológicos detallados son menos comunes. Comprender el verdadero impacto epidemiológico de LATE es esencial para la planificación de la investigación, la atención médica y la asignación de recursos, especialmente a medida que las poblaciones envejecen.

Historia

Las firmas patológicas del trastorno ahora conocido como LATE se han observado al menos desde mediados de la década de 1990, pero la atención a la proteína TDP-43 que forma parte de su mecanismo ha sido relativamente reciente.

El fenómeno de la demencia asociada a la esclerosis del hipocampo , así como su relación con el TDP-43, fueron descritos por primera vez por el Dr. Dennis Dickson y sus colegas, [72] [19] y esta entidad clínico-patológica fue confirmada posteriormente por muchos otros. [73] [74] [49] [50] [51] Sin embargo, los cambios cerebrales diagnosticables como "esclerosis del hipocampo" también se observan en otras enfermedades (como la epilepsia ), y muchos cerebros LATE-NC carecen de hipocampo en toda regla. esclerosis, por lo tanto, la esclerosis del hipocampo no es una característica sensible ni específica de LATE-NC. [1] La propia proteinopatía TDP-43 (un fenómeno asociado a una enfermedad descubierto por la Dra. Manuela Neumann y sus colegas de la UPENN en el Laboratorio CNDR de los Drs. John Trojanowski/Virginia Lee [75] ) también está implicada en la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT), amiotrófica. esclerosis lateral (ELA) y otras enfermedades. [76] [77] [75]

No fue hasta finales de la década de 2000 y principios de la de 2010 que los investigadores comenzaron a reconocer un patrón de patología TDP-43 que era distinta de la ELA y la FTLD en personas de edad avanzada, y que a menudo coexistía con la patología de la enfermedad de Alzheimer, pero era distinta de ella. [78] Un hito en la historia de LATE fue la publicación de un informe de consenso en 2019 por un grupo internacional de expertos. [1] Este informe reconoció formalmente a LATE como una entidad patológica distinta, describió sus criterios neuropatológicos y proporcionó una descripción consensuada de relevancia clínica. Por lo tanto, LATE se distinguió de otros trastornos de la memoria del envejecimiento y de otras proteinopatías TDP-43, y proporcionó una terminología universal necesaria para facilitar la comunicación (y crear conciencia) entre médicos e investigadores. Ha habido cierto debate y discusión sobre la nomenclatura óptima para esta condición. [79] [80]

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