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Conjugado anticuerpo-fármaco

Estructura esquemática de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC)

Los conjugados anticuerpo-fármaco o ADC son una clase de fármacos biofarmacéuticos diseñados como terapia dirigida para tratar el cáncer. [1] A diferencia de la quimioterapia , los ADC están destinados a atacar y destruir las células tumorales sin afectar a las células sanas. En 2019, unas 56 empresas farmacéuticas estaban desarrollando ADC. [2]

Los ADC son moléculas complejas compuestas de un anticuerpo unido a una carga útil o fármaco citotóxico (anticancerígeno) biológicamente activo. [3] Los conjugados anticuerpo-fármaco son un ejemplo de bioconjugados e inmunoconjugados .

Los ADC combinan las propiedades de focalización de los anticuerpos monoclonales con las capacidades de eliminación del cáncer de los fármacos citotóxicos, diseñados para discriminar entre tejido sano y enfermo. [4] [5]

Mecanismo de acción

Un fármaco contra el cáncer se combina con un anticuerpo que se dirige a un antígeno tumoral específico (o proteína ) que, idealmente, solo se encuentra en las células tumorales o sobre ellas. Los anticuerpos se adhieren a los antígenos en la superficie de las células cancerosas. La reacción bioquímica que se produce al unirse desencadena una señal en la célula tumoral, que luego absorbe o internaliza el anticuerpo junto con la citotoxina unida. Una vez que el ADC se internaliza, la citotoxina mata el cáncer. [6] Se creía que su capacidad de focalización limitaba los efectos secundarios para los pacientes con cáncer y brindaba una ventana terapéutica más amplia que otros agentes quimioterapéuticos, aunque esta promesa aún no se ha hecho realidad en la clínica. [7]

Las tecnologías ADC han aparecido en muchas publicaciones, [8] [9] incluidas revistas científicas.

Historia

La idea de desarrollar medicamentos que atacaran a las células tumorales e ignoraran a las demás fue concebida en 1900 por el premio Nobel alemán Paul Ehrlich , quien describió los medicamentos como una "bala mágica" debido a sus propiedades dirigidas. [2]

En 2001, el fármaco de Pfizer / Wyeth , Gemtuzumab ozogamicina (nombre comercial: Mylotarg), fue aprobado con base en un estudio con un criterio de valoración sustituto , a través del proceso de aprobación acelerada . En junio de 2010, después de que se acumularan pruebas que no mostraban evidencia de beneficio y toxicidad significativa, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) obligó a la compañía a retirarlo. [10] Se reintrodujo en el mercado estadounidense en 2017. [11]

Brentuximab vedotin (nombre comercial: Adcetris, comercializado por Seattle Genetics y Millennium/Takeda) [12] fue aprobado para el linfoma de Hodgkin recidivante y el linfoma anaplásico de células grandes sistémico recidivante (sALCL) por la FDA el 19 de agosto de 2011 y recibió la autorización de comercialización condicional de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2012.

Trastuzumab emtansina (ado-trastuzumab emtansina o T-DM1, nombre comercial: Kadcyla, comercializado por Genentech y Roche) fue aprobado en febrero de 2013 para el tratamiento de personas con cáncer de mama metastásico (mBC) HER2-positivo que habían recibido tratamiento previo con trastuzumab y una quimioterapia con taxanos . [13] [14]

El 30 de junio de 2017, la Comisión Europea aprobó Inotuzumab ozogamicina [15] como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B CD22-positivas en recaída o refractaria, bajo el nombre comercial Besponsa® (Pfizer/Wyeth), [16] seguida por la FDA el 17 de agosto de 2017. [17]

El primer conjugado anticuerpo-fármaco inmunológico (iADC), ABBV-3373, [18] mostró una mejora en la actividad de la enfermedad en un estudio de fase 2a de pacientes con artritis reumatoide [19] y un estudio con el segundo iADC, ABBV-154 [20] [21] para evaluar los eventos adversos y el cambio en la actividad de la enfermedad en participantes tratados con inyección subcutánea de ABBV-154 está en curso. [22]

En julio de 2018, Daiichi Sankyo Company, Limited y Glycotope GmbH firmaron un acuerdo sobre la combinación del anticuerpo TA-MUC1 asociado a tumores en investigación de Glycotope, gatipotuzumab, y la tecnología ADC patentada de Daiichi Sankyo para desarrollar el conjugado de anticuerpo y fármaco gatipotuzumab. [23]

En 2019, AstraZeneca acordó pagar hasta 6.900 millones de dólares para desarrollar conjuntamente la DS-8201 con la japonesa Daiichi Sankyo . Su objetivo es sustituir a la Herceptina en el tratamiento del cáncer de mama. La DS8201 lleva ocho cargas útiles, en comparación con las cuatro habituales. [2]

Productos comerciales

La FDA ha aprobado la comercialización de trece ADC, todos ellos para oncoterapias . Belantamab mafodotin está en proceso de ser retirado de la comercialización en Estados Unidos.

Componentes de un ADC

Un conjugado anticuerpo-fármaco consta de 3 componentes: [30] [31]

Cargas útiles

Muchas de las cargas útiles para los ADC oncológicos (oADC) se basan en productos naturales [33] y algunas realizan interacciones covalentes con su objetivo. [34] Las cargas útiles incluyen los inhibidores de microtubulina monometil auristatina E (MMAE), [35] monometil auristatina F (MMAF) [36] y mertansina , [37] el aglutinante de ADN calicheamicina [38] y los inhibidores de la topoisomerasa 1 SN-38 [39] y exatecan [40] , lo que resultó en un renacimiento de la síntesis total de productos naturales. [41] Los moduladores del receptor de glucocorticoides (GRM) representan la clase de carga útil más activa para los iADC. [ aclaración necesaria ] Se han desarrollado enfoques que liberan moléculas GRM comercializadas como dexametasona [42] [43] y budesonida [44] . También se han desarrollado moléculas GRM modificadas [45] [46] que permiten la unión del enlazador con el término ADCidified que describe el proceso de química medicinal de optimización de carga para facilitar la unión del enlazador. [47] También se han investigado alternativas a cargas útiles de moléculas pequeñas, por ejemplo, siRNA . [48]

Enlazadores

Un enlace estable entre el anticuerpo y el agente citotóxico (anticancerígeno) es un aspecto crucial de un ADC. [49] Un enlazador ADC estable asegura que menos carga citotóxica se desprenda antes de llegar a una célula tumoral, lo que mejora la seguridad y limita las dosis.

Los enlazadores se basan en motivos químicos que incluyen disulfuros , hidrazonas o péptidos (escindibles) o tioéteres (no escindibles). Se demostró que los enlazadores escindibles y no escindibles son seguros en ensayos preclínicos y clínicos. Brentuximab vedotin incluye un enlazador escindible sensible a enzimas que administra el agente antimicrotúbulos monometil auristatina E o MMAE, un agente antineoplásico sintético, a células malignas CD30-positivas específicas de humanos. MMAE inhibe la división celular al bloquear la polimerización de tubulina. Debido a su alta toxicidad, MMAE no se puede utilizar como fármaco quimioterapéutico de agente único. Sin embargo, MMAE unido a un anticuerpo monoclonal anti-CD30 (cAC10, una proteína de membrana celular del factor de necrosis tumoral o receptor TNF) fue estable en el líquido extracelular. Es escindible por catepsina y seguro para la terapia. Trastuzumab emtansina es una combinación del inhibidor de la formación de microtúbulos mertansina (DM-1) y el anticuerpo trastuzumab que emplea un enlazador estable y no escindible .

La disponibilidad de enlaces mejores y más estables ha cambiado la función del enlace químico. El tipo de enlace, escindible o no escindible , confiere propiedades específicas al fármaco citotóxico. Por ejemplo, un enlace no escindible mantiene el fármaco dentro de la célula. Como resultado, el anticuerpo, el enlace y el agente citotóxico (anticancerígeno) completos entran en la célula cancerosa objetivo, donde el anticuerpo se degrada en un aminoácido. El complejo resultante (aminoácido, enlace y agente citotóxico) se considera el fármaco activo. Por el contrario, los enlaces escindibles se desprenden por enzimas en la célula cancerosa. La carga citotóxica puede entonces escapar de la célula objetivo y, en un proceso llamado "muerte del espectador", atacar a las células vecinas. [50]

Otro tipo de enlazador escindible, actualmente en desarrollo, añade una molécula extra entre la citotoxina y el sitio de escisión. Esto permite a los investigadores crear ADC con más flexibilidad sin cambiar la cinética de escisión. Los investigadores están desarrollando un nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman , un método de secuenciación de aminoácidos en un péptido. [51] También se encuentran en desarrollo la conjugación específica del sitio (TDC) [52] y nuevas técnicas de conjugación [53] [54] para mejorar aún más la estabilidad y el índice terapéutico, inmunoconjugados emisores de α, [55] nanopartículas conjugadas con anticuerpos [56] y conjugados de anticuerpo-oligonucleótido . [57]

Cualquier conjugado de drogas

A medida que el campo de conjugados anticuerpo-fármaco ha madurado, una definición más precisa de ADC es ahora conjugado de cualquier fármaco. Las alternativas para el componente de orientación de anticuerpos ahora incluyen múltiples fragmentos de anticuerpos más pequeños [58] como diabodies , [59] Fab , [60] scFv , [61] y péptidos bicíclicos. [62]

Investigación

Aminoácidos no naturales

La primera generación utiliza tecnologías de enlace que conjugan fármacos de forma no selectiva con residuos de cisteína o lisina en el anticuerpo, lo que da como resultado una mezcla heterogénea. Este enfoque conduce a una seguridad y eficacia subóptimas y complica la optimización de las propiedades biológicas, físicas y farmacológicas. [52] La incorporación específica de aminoácidos no naturales genera un sitio para la unión controlada y estable. Esto permite la producción de ADC homogéneos con el anticuerpo unido de forma precisa al fármaco y proporciones controladas de anticuerpo a fármaco, lo que permite la selección de un ADC de primera clase. [52] Una síntesis abierta sin células (OCFS) basada en Escherichia coli permite la síntesis de proteínas que contienen aminoácidos no naturales incorporados de forma específica en el sitio y se ha optimizado para una síntesis y un plegamiento de proteínas de alto rendimiento predecibles. La ausencia de una pared celular permite la adición de factores no naturales al sistema para manipular la transcripción, la traducción y el plegamiento para proporcionar una modulación precisa de la expresión de proteínas. [63]

Otras áreas de enfermedad

La mayoría de los ADC en desarrollo o en ensayos clínicos son para indicaciones oncológicas y hematológicas. [64] Esto se debe principalmente al inventario de anticuerpos monoclonales, que se dirigen a varios tipos de cáncer. Sin embargo, algunos desarrolladores buscan expandir la aplicación a otras áreas de enfermedades importantes. [65] [66] [67]

Véase también

Conferencias de la industria

Referencias

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