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Apolipoproteína E

La apolipoproteína E ( Apo-E ) es una proteína implicada en el metabolismo de las grasas en el organismo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares . [5] Está codificado en humanos por el gen APOE .

Apo-E pertenece a una familia de proteínas fijadoras de grasas llamadas apolipoproteínas . En la circulación, está presente como parte de varias clases de partículas de lipoproteínas, incluidos los restos de quilomicrones , VLDL , IDL y algunas HDL . [6] APOE interactúa significativamente con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) , que es esencial para el procesamiento normal ( catabolismo ) de las lipoproteínas ricas en triglicéridos . [7] En los tejidos periféricos, la APOE es producida principalmente por el hígado y los macrófagos , y media el metabolismo del colesterol . En el sistema nervioso central , Apo-E es producida principalmente por astrocitos y transporta colesterol a las neuronas [8] a través de receptores APOE, que son miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad . [9] Apo-E es el principal portador de colesterol en el cerebro. [10] APOE califica como un inhibidor del punto de control de la vía clásica del complemento mediante la formación de complejos con C1q activado . [11]

Evolución

Las apolipoproteínas no son exclusivas de los mamíferos. Muchos vertebrados terrestres y marinos tienen versiones de ellos. [12] Se cree que APOE surgió a través de duplicaciones genéticas de APOC1 antes de que el pez- tetrápodo se dividiera c. Hace 400 millones de años. Se han encontrado proteínas con funciones similares en los coanoflagelados , lo que sugiere que son una clase muy antigua de proteínas anteriores a la aparición de todos los animales vivos. [13]

Los tres alelos humanos principales ( E4 , E3 , E2 ) surgieron después de la división entre primates y humanos hace unos 7,5 millones de años. Estos alelos son el subproducto de mutaciones no sinónimas que provocaron cambios en la funcionalidad. El primer alelo que surgió fue el E4. Después de la división entre primates y humanos, hubo cuatro cambios de aminoácidos en el linaje humano, tres de los cuales no tuvieron efecto sobre la función de las proteínas (V174L, A18T, A135V). La cuarta sustitución (T61R) cambió una treonina por una arginina alterando la funcionalidad de la proteína. Esta sustitución se produjo en algún momento de la brecha de 6 millones de años entre la división primate-humano y la división denisovano-humano, ya que se encontraron exactamente las mismas sustituciones en el APOE denisovano . [14]

Hace unos 220.000 años, se produjo una sustitución de cisteína por arginina en el aminoácido 112 (Cys112Arg) del gen APOE4 , y esto dio como resultado el alelo E3 . Finalmente, hace 80.000 años, otra sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 158 (Arg158Cys) del gen APOE3 creó el alelo E2 . [15] [13]

Estructura

Gene

El gen APOE está asignado al cromosoma 19 en un grupo con la apolipoproteína C1 (APOC1) y la apolipoproteína C2 (APOC2). El gen APOE consta de cuatro exones y tres intrones , con un total de 3597 pares de bases . APOE es activado transcripcionalmente por el receptor X del hígado (un importante regulador de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa ) y el receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas , receptores nucleares que forman heterodímeros con los receptores X de retinoides . [16] En las células melanocíticas, la expresión del gen APOE puede estar regulada por MITF . [17]

Proteína

APOE tiene una longitud de 299 aminoácidos y contiene múltiples hélices α anfipáticas . Según estudios de cristalografía, una región bisagra conecta las regiones N y C-terminales de la proteína. La región N-terminal ( residuos 1 a 167) forma un haz antiparalelo de cuatro hélices de modo que los lados no polares miran hacia el interior de la proteína. Mientras tanto, el dominio C-terminal (residuos 206-299) contiene tres hélices α que forman una gran superficie hidrófoba expuesta e interactúan con las del dominio del haz de hélice N-terminal a través de enlaces de hidrógeno y puentes salinos. La región C-terminal también contiene un sitio de unión al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). [18]

Polimorfismos

APOE es polimórfico , [19] [20] con tres alelos principales (épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) y APOE-ε4 (arg112). , arg158). [5] [21] [22] Aunque estas formas alélicas difieren entre sí en solo uno o dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158, [23] [24] [25] estas diferencias alteran la estructura y función de APOE.

Existen varios polimorfismos de baja frecuencia de APOE. APOE5 se divide en dos subtipos, E5f y E5, según las tasas de migración. APOE5 E5f y APOE7 combinados se encontraron en el 2,8% de los varones japoneses. [26] [ fuente médica no confiable ] APOE7 es una mutación de APOE3 con dos residuos de lisina que reemplazan los residuos de ácido glutámico en las posiciones 244 y 245. [27]

Queda mucho por aprender sobre las isoformas APOE, incluida la interacción de otros genes protectores. [58] De hecho, la isoforma de la apolipoproteína ε4 protege más contra el deterioro cognitivo que otras isoformas en algunos casos, [58] por lo que se recomienda precaución antes de hacer declaraciones determinantes sobre la influencia de los polimorfismos APOE en la cognición, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad cardiovascular, acortamiento de los telómeros, etc. Muchos de los estudios citados que pretenden estos resultados adversos provienen de estudios únicos que no han sido replicados y la investigación se basa en suposiciones no comprobadas sobre esta isoforma. En 2007, no había evidencia de que los polimorfismos de APOE influyeran en la cognición en grupos de edad más jóvenes (aparte del posible aumento de la capacidad de memoria episódica y la eficiencia neuronal en los grupos de edad de APOE4 más jóvenes), ni de que la isoforma APOE4 coloque a los individuos en mayor riesgo de contraer cualquier enfermedad infecciosa. [59]

Sin embargo, se ha demostrado que la asociación entre el alelo APOE4 y la enfermedad de Alzheimer es más débil en grupos minoritarios en comparación con sus homólogos caucásicos. [9] Los hispanos/latinos y los afroamericanos que eran homocigotos para el alelo APOE4 tenían 2,2 y 5,7 veces más probabilidades, respectivamente, de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [60] [9] El alelo APOE4 tiene un efecto aún más fuerte en las poblaciones de Asia oriental , y las poblaciones japonesas tienen 33 veces más probabilidades en comparación con otras poblaciones. [61] Los caucásicos que eran homocigotos para el alelo tenían 12,5 veces más probabilidades. [60] [9]

Función

Como componente del sistema de transporte de lípidos de lipoproteínas, APOE facilita el transporte de lípidos , vitaminas liposolubles y colesterol a través de la sangre. Interactúa con el receptor de LDL para facilitar la endocitosis de los restos de VLDL. Se sintetiza principalmente en el hígado , pero también se ha encontrado en otros tejidos como el cerebro , los riñones y el bazo . [21] La APOE sintetizada en el hígado se asocia con HDL , que luego puede distribuirla a VLDL o partículas de quilomicrones recién formadas para facilitar su eventual absorción por el hígado.

En el sistema nervioso, los tipos de células no neuronales, sobre todo la astroglia y la microglia , son los principales productores de APOE, mientras que las neuronas expresan preferentemente los receptores de APOE. [62] Actualmente hay siete receptores de mamíferos identificados para APOE que pertenecen a la familia LDLR evolutivamente conservada. [63]

APOE fue inicialmente reconocida por su importancia en el metabolismo de las lipoproteínas y las enfermedades cardiovasculares . Los defectos en APOE dan como resultado una disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III (HLP III), en la que el aumento del colesterol y los triglicéridos en plasma son consecuencia de una alteración del aclaramiento de quilomicrones , VLDL y LDL . [64] [7] Más recientemente, se ha estudiado su papel en varios procesos biológicos no relacionados directamente con el transporte de lipoproteínas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la inmunorregulación y la cognición . [5] Aunque los mecanismos exactos aún no se han dilucidado, la isoforma 4 de APOE, codificada por un alelo APOE, se ha asociado con mayores niveles de iones de calcio y apoptosis después de una lesión mecánica. [sesenta y cinco]

En el campo de la regulación inmune, un número creciente de estudios apuntan a la interacción de APOE con muchos procesos inmunológicos, incluida la supresión de la proliferación de células T , la regulación del funcionamiento de los macrófagos , la facilitación de la presentación de antígenos lipídicos (mediante CD1 ) [66] a las células T asesinas naturales, así como Modulación de la inflamación y la oxidación . [67] La ​​APOE es producida por macrófagos y se ha demostrado que la secreción de APOE está restringida a los monocitos clásicos en PBMC, y la secreción de APOE por los monocitos está regulada negativamente por citoquinas inflamatorias y regulada positivamente por TGF-beta. [68]

Significación clínica

enfermedad de alzheimer

En 2012, la variante E4 era el mayor factor de riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica de aparición tardía en una variedad de grupos étnicos. [69] Sin embargo, la variante E4 no se correlaciona con el riesgo en todas las poblaciones. Los nigerianos tienen la frecuencia más alta observada del alelo APOE4 en las poblaciones mundiales, [70] pero la EA es rara entre ellos. [70] [71] Esto puede deberse a sus bajos niveles de colesterol. [70] [71] [72] [73] Los portadores caucásicos y japoneses de dos alelos E4 tienen entre 10 y 30 veces más riesgo de desarrollar EA a los 75 años de edad, en comparación con aquellos que no portan ningún alelo E4. Esto puede deberse a una interacción con el amiloide . [74] La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de agregados del péptido beta-amiloide . La apolipoproteína E mejora la degradación proteolítica de este péptido, tanto dentro como entre las células. La isoforma APOE-ε4 no es tan efectiva como las demás para promover estas reacciones, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad a la EA en individuos con esa variación genética. [75]

Recientemente, se ha cuestionado la hipótesis del amiloide en la enfermedad de Alzheimer, y un artículo en Science afirmó que "así como eliminar el humo no extingue el fuego, la reducción de las placas amiloides puede no afectar el curso de la enfermedad de Alzheimer". [76] El papel que desempeña la variante E4 aún se puede explicar completamente incluso en ausencia de una hipótesis amiloide válida, dado el hecho de que la señalización de reelina emerge como uno de los procesos clave involucrados en la enfermedad de Alzheimer [77] y la variante E4 es Se ha demostrado que interactúa con ApoER2 , uno de los receptores neuronales de reelina, obstruyendo así la señalización de reelina. [77]

Aunque entre el 40 y el 65% de los pacientes con EA tienen al menos una copia del alelo ε4, APOE4 no es un determinante de la enfermedad. Al menos un tercio de los pacientes con EA son APOE4 negativos y algunos homocigotos APOE4 nunca desarrollan la enfermedad. Sin embargo, aquellos con dos alelos ε4 tienen hasta 20 veces más riesgo de desarrollar EA. [78] También hay pruebas de que el alelo APOE2 puede desempeñar una función protectora en la EA. [79] Así, el genotipo con mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer y a una edad más temprana es el APOE4,4. Utilizando el genotipo APOE3,3 como punto de referencia (se considera que las personas que tienen este genotipo tienen un nivel de riesgo de 1,0) y solo para las poblaciones blancas, los individuos con el genotipo APOE4,4 tienen una probabilidad de 14,9 de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los individuos con el genotipo APOE3,4 enfrentan una probabilidad de 3,2, y las personas con una copia del alelo 2 y el alelo 4 (APOE2,4) tienen una probabilidad de 2,6. Las personas con una copia de cada uno del alelo 2 y del alelo 3 (APOE2,3) tienen una probabilidad de 0,6. Las personas con dos copias del alelo 2 (APOE2,2) también tienen una probabilidad de 0,6. [80]

Si bien se ha descubierto que ApoE4 aumenta en gran medida las probabilidades de que un individuo desarrolle Alzheimer, un estudio de 2002 concluyó que en personas con cualquier combinación de alelos APOE, el colesterol total sérico alto y la presión arterial alta en la mediana edad son factores de riesgo independientes que juntos puede casi triplicar el riesgo de que el individuo desarrolle EA más adelante. [73] A partir de sus datos, algunos investigadores han sugerido que reducir los niveles de colesterol sérico puede reducir el riesgo de una persona de padecer la enfermedad de Alzheimer, incluso si tiene dos alelos ApoE4, reduciendo así el riesgo de nueve o diez veces las probabilidades de contraer EA a sólo dos veces las probabilidades. [73]

Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar EA que los hombres en la mayoría de las edades y genotipos APOE. Las mujeres premórbidas con el alelo ε4 tienen significativamente más disfunción neurológica que los hombres. [81]

APOE-ε4 aumenta el riesgo no solo de EA sino también de demencia en alfa-sinucleinopatías puras. [82] Se sugirió que la influencia de APOE -ε4 en la atrofia del hipocampo era más predominante al principio del curso de la EA en etapas más leves antes de una neurodegeneración más generalizada. [83]

Aterosclerosis

Los ratones knockout que carecen del gen de la apolipoproteína E (APOE -/- ) desarrollan hipercolesterolemia extrema cuando se alimentan con una dieta rica en grasas. [84]

Malaria

Los ratones knockout APOE -/- muestran una marcada atenuación de la malaria cerebral y una mayor supervivencia, así como una disminución del secuestro de parásitos y células T dentro del cerebro, probablemente debido a la protección de la barrera hematoencefálica . [85] Los estudios en humanos han demostrado que el polimorfismo APOE2 se correlaciona con una infección más temprana, y los polimorfismos APOE3/4 aumentan la probabilidad de malaria grave. [86]

enfermedad de Lyme

Borrelia burgdorferi , el agente causante de la enfermedad de Lyme , es un patógeno adaptado al huésped que adquiere colesterol ambiental para formar glicolípidos que se utilizan en el mantenimiento de la membrana celular. En un experimento realizado en 2015, ratones modificados genéticamente con deficiencia de apoE fueron infectados con espiroquetas de Borrelia . Los ratones knockout sufrieron una mayor carga de espiroquetas en las articulaciones, así como tobillos inflamados, en comparación con los ratones de tipo salvaje. Este estudio sugiere que la deficiencia de apoE (y potencialmente otras hiperlipidemias) puede ser un factor de riesgo en la patogenicidad de la enfermedad de Lyme.

Interacciones

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

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Otras lecturas

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