La enfermedad por crioaglutininas ( CAD ) es una enfermedad autoinmune rara caracterizada por la presencia de altas concentraciones de anticuerpos circulantes sensibles al frío , generalmente IgM y autoanticuerpos que también son activos a temperaturas inferiores a 30 °C (86 °F), [1] dirigidos contra los glóbulos rojos , lo que hace que se aglutinen y sufran lisis . [2] Es una forma de anemia hemolítica autoinmune , específicamente una en la que los anticuerpos se unen a los glóbulos rojos solo a bajas temperaturas corporales, típicamente 28-31 °C.
Cuando la sangre de las personas afectadas se expone a temperaturas frías (32 °F (0 °C; 273 K) a 50 °F (10 °C; 283 K)), ciertas proteínas que normalmente atacan a las bacterias (anticuerpos IgM) se adhieren a los glóbulos rojos y los unen formando grumos (aglutinación). Esto finalmente hace que los glóbulos rojos se destruyan prematuramente (hemólisis), lo que provoca anemia y otros signos y síntomas asociados. [3] [4]
La enfermedad por crioaglutininas puede ser primaria (de causa desconocida) o secundaria, debido a una afección subyacente como una infección, otra enfermedad autoinmune o ciertos tipos de cáncer. El tratamiento depende de muchos factores, entre ellos la gravedad de la afección, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. [3] [4]
La enfermedad por crioaglutininas se describió por primera vez en 1957. [5] [6]
Los síntomas de la enfermedad por crioaglutininas (EAC) suelen desencadenarse o empeorar por las bajas temperaturas o una infección vírica. Por lo tanto, los síntomas suelen empeorar durante los meses de invierno . Los síntomas pueden aparecer de repente y provocar la aparición repentina de anemia grave y hemoglobinuria, o desarrollarse de forma más gradual e insidiosa en segundo plano sin que el paciente sea consciente ni prevenido. [4] [7]
La mayoría de las personas con enfermedad coronaria presentan síntomas de anemia hemolítica (destrucción de glóbulos rojos, lo que provoca niveles bajos de glóbulos rojos). [8] Sin embargo, la cantidad y la gravedad de los síntomas pueden depender de la gravedad de la anemia. Los signos y síntomas de la anemia hemolítica pueden incluir: [4]
Muchas personas con CAD también experimentan dolor y coloración azulada de las manos y los pies ( acrocianosis ) o enfermedad de Raynaud . [4] [9] [8] [10] Estos síntomas son resultado de una circulación lenta o deficiente y pueden variar de leves a incapacitantes. [4] [8]
Otros signos y síntomas de la CAD pueden incluir agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) y decoloración moteada de la piel ( livedo reticularis ). [4] [3] [7] [10]
En las personas con CAD secundaria (asociada a otra afección subyacente), puede haber signos y síntomas adicionales según la afección presente. Por ejemplo: [4] [9] La infección por Mycoplasma pneumoniae (la causa más común de CAD secundaria) puede causar síntomas respiratorios . [4] Diversas infecciones o cánceres pueden causar ganglios linfáticos agrandados o inflamados . [4]
La enfermedad por crioaglutininas puede ser primaria (causa desconocida [4] [11] ) o secundaria (resultado de otra patología/causada por una afección subyacente [4] ).
La forma primaria es causada por una proliferación celular excesiva [12] de linfocitos B , [13] caracterizada por un trastorno linfoproliferativo clonal . [14] [15] [16]
La enfermedad por crioaglutininas primaria ocurre después de la quinta década de vida y alcanza su prevalencia máxima entre los 70 y 80 años de edad. [16]
El síndrome de crioaglutininas secundario ocurre cuando los autoanticuerpos se unen a los glóbulos rojos , dejándolos expuestos al ataque del sistema del complemento . [17] Es el resultado de una afección subyacente potencialmente asociada con autoanticuerpos monoclonales que reaccionan al frío o autoanticuerpos policlonales que reaccionan al frío [16] causados predominantemente por infecciones o trastornos linfoproliferativos. [16] En los adultos, esto generalmente se debe a:
En los niños, la enfermedad por crioaglutininas suele ser secundaria a una infección, como la neumonía por Mycoplasma , la mononucleosis y el VIH .
La enfermedad por crioaglutininas no es una afección hereditaria. Se la clasifica como primaria (de causa desconocida) o secundaria (asociada con otra afección o causada por ella). En algunos casos, la enfermedad por crioaglutininas puede ser multifactorial [18], lo que significa que es probable que interactúen múltiples factores ambientales y genes para predisponer a una persona a desarrollar la afección. Sin embargo, no se han identificado genes causantes de la enfermedad y no se han notificado casos familiares. [4]
Todas las personas tienen anticuerpos circulantes dirigidos contra los glóbulos rojos, pero sus concentraciones suelen ser demasiado bajas para desencadenar la enfermedad ( títulos inferiores a 64 a 4 °C). En las personas con enfermedad por crioaglutininas, estos anticuerpos se encuentran en concentraciones mucho más altas (títulos superiores a 1000 a 4 °C). [ cita requerida ]
A temperaturas corporales de 28-31 °C, como las que se encuentran durante los meses de invierno, y ocasionalmente a temperaturas corporales de 37 °C, los anticuerpos (generalmente IgM ) se unen a la región polisacárida de las glicoproteínas en la superficie de los glóbulos rojos (típicamente el antígeno I o el antígeno Pr). [10] La unión de anticuerpos a los glóbulos rojos activa la vía clásica del sistema del complemento . Si la respuesta del complemento es suficiente, los glóbulos rojos son dañados por el complejo de ataque a la membrana , un efector de la cascada del complemento. En la formación del complejo de ataque a la membrana, varias proteínas del complemento se insertan en la membrana del glóbulo rojo, formando poros que conducen a la inestabilidad de la membrana y hemólisis intravascular (destrucción del glóbulo rojo dentro de los vasos sanguíneos). [19]
Si la respuesta del complemento es insuficiente para formar complejos de ataque a la membrana, entonces se favorecerá la lisis extravascular sobre la lisis intravascular de los glóbulos rojos. En lugar del complejo de ataque a la membrana, las proteínas del complemento (particularmente C3b y C4b) se depositan sobre los glóbulos rojos. Esta opsonización mejora la eliminación de los glóbulos rojos por los fagocitos en el hígado , el bazo y los pulmones , un proceso denominado hemólisis extravascular. [ cita requerida ]
Las personas con enfermedad por crioaglutininas presentan signos y síntomas de anemia hemolítica . Las personas con enfermedad por crioaglutininas secundarias también pueden presentar una enfermedad subyacente, a menudo autoinmune. [20]
La detección de anticuerpos (fríos o calientes) y/o del sistema del complemento en los glóbulos rojos del paciente es una prueba de antiglobulina de Coombs directa . La detección de anticuerpos en el suero del paciente (que aún circulan en la sangre, que aún no han formado ningún complejo con los glóbulos rojos) es una prueba de antiglobulina de Coombs indirecta . [ cita requerida ]
El diagnóstico de la enfermedad por crioaglutininas se puede realizar después de que un proveedor de atención médica realice varios tipos de pruebas. En algunos casos, el diagnóstico se sospecha por primera vez por casualidad si un hemograma completo de rutina detecta una aglutinación anormal de los glóbulos rojos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se basa en evidencia de anemia hemolítica (a partir de síntomas y/o análisis de sangre). También se puede examinar físicamente a la persona para detectar agrandamiento del bazo o del hígado. Se puede realizar una prueba de antiglobulina (llamada prueba de Coombs ) para determinar la presencia de un tipo específico de anticuerpo . En las personas con enfermedad por crioaglutininas, la prueba de Coombs casi siempre es positiva para inmunoglobulina M ( IgM ). [4] [16]
Se ha descrito el tratamiento con rituximab . [21]
El tratamiento de la enfermedad por crioaglutininas depende de muchos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, en las personas afectadas por una enfermedad por crioaglutininas secundaria, es importante diagnosticar y tratar la enfermedad subyacente, que puede incluir ciertos tipos de cáncer; infecciones bacterianas, víricas o parasitarias; y/u otra enfermedad autoinmune . Las personas con pocos síntomas y/o anemia leve pueden no requerir ningún tratamiento específico. Estos casos a menudo se controlan simplemente evitando la exposición al frío. [4] [22] [23]
En casos graves de hemólisis , pueden ser necesarias intervenciones médicas. El rituximab (un anticuerpo que reduce selectivamente tipos específicos de células inmunes) es eficaz en aproximadamente el 60% de los casos de enfermedad por crioaglutininas grave. Los investigadores médicos han descubierto que la respuesta al rituximab se observa en promedio dentro de 1 a 2 meses de tratamiento y el efecto del tratamiento dura aproximadamente de 1 a 2 años. El rituximab se puede utilizar después de una segunda e incluso una tercera recaída, sin embargo, la tasa de éxito es menor. El tratamiento combinado con rituximab y fludarabina ha dado como resultado tasas de respuesta más altas (76% de los casos) y períodos más largos de remisión (en promedio, 6,5 años). Sin embargo, el tratamiento combinado puede incluir efectos secundarios graves, por lo que actualmente solo se recomienda cuando el rituximab no ha funcionado solo. Finalmente, la plasmaféresis , que implica filtrar la sangre para eliminar los anticuerpos, puede ser útil en crisis hemolíticas agudas y antes de una cirugía que requiera hipotermia , sin embargo, su efecto es solo a corto plazo. No se recomienda la extirpación del bazo en los casos de enfermedad por crioaglutininas. Además, dado que la enfermedad por crioaglutininas grave requiere dosis muy altas de corticosteroides (niveles que no se consideran seguros), el tratamiento con corticosteroides ya no es un tratamiento recomendado en casos graves. [4] [22] [23]
Se han informado varios casos de posibles terapias que han tratado con éxito a personas que no responden a los tratamientos enumerados anteriormente. [4] [22] [23]
Sin embargo, es necesario realizar más estudios antes de poder determinar la seguridad y eficacia de estas terapias. [4]
El sutimlimab (Enjaymo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022. [24]
El pronóstico a largo plazo de las personas con enfermedad por crioaglutininas varía en función de muchos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, las personas con enfermedad por crioaglutininas causada por infecciones bacterianas o víricas suelen tener un pronóstico excelente; en estos casos, los síntomas suelen desaparecer en un plazo de 6 meses tras la resolución de la infección. La enfermedad por crioaglutininas primaria (de causa desconocida) de leve a moderada también puede estar asociada a un buen pronóstico si se evita la exposición excesiva al frío . Las personas con enfermedad por crioaglutininas causada por infección por VIH o ciertos tipos de cáncer generalmente tienen un pronóstico malo debido a la naturaleza de la enfermedad subyacente. [4]
La enfermedad por crioaglutininas afecta más comúnmente a adultos de mediana edad y mayores. Algunos estudios también informan un ligero sesgo a favor de las mujeres en la incidencia de la enfermedad por crioaglutininas, particularmente en poblaciones de mayor edad. Las personas con mononucleosis infecciosa , enfermedades linfoproliferativas o neumonía por micoplasma son más susceptibles a esta afección. [4] [1] La enfermedad por crioaglutininas representa un estimado del 16 al 32 % de la anemia hemolítica autoinmune , cuya incidencia anual se estima entre 1/35 000 y 1/80 000 en América del Norte y Europa occidental . [1] En pacientes con mononucleosis infecciosa , más del 60 % de los cuales desarrollan enfermedad por crioaglutininas. [25]
En series de un solo centro, se ha encontrado que la CAD primaria representa el 13-15% de los casos de AHAI . [26] [27] [20] En un estudio clínico poblacional de CAD primaria en Noruega, se encontró que la prevalencia era de 16 por millón de habitantes y la tasa de incidencia de 1 por millón de habitantes por año. [26] [28] Poco se sabe sobre las posibles variaciones geográficas. La edad media de los pacientes con CAD fue de 76 años y la edad media al inicio de los síntomas fue de aproximadamente 67 años. [26] [28] Se ha informado que la proporción hombre/mujer es de 0,5-0,6, lo que no es muy diferente de una proporción hombre/mujer de 0,72 en una población general de la misma edad. La frecuencia de trastornos autoinmunes distintos de la CAD probablemente no difiere de lo que se espera en una población de edad avanzada con cierto predominio femenino. [26] [29] aproximadamente 12,5 años desde el diagnóstico y la edad media de muerte fue de 82 años, lo que implica una esperanza de vida en estos pacientes similar a la de una población general de la misma edad. [26] [28] Más del 90% de los pacientes con CAD primaria tienen síntomas circulatorios inducidos por el frío que van desde acrocianosis moderada hasta fenómenos de Raynaud graves precipitados incluso por una exposición muy leve al frío. [26] [28]
La hemaglutinación por frío fue descrita por primera vez por Landsteiner en 1903 [30] [26] y se descubrió que se producía en seres humanos en 1918. [31] [26] La asociación de la hemaglutinación por frío con la hemólisis fue descrita en 1937 por Rosenthal y Corten. [32] [26] Durante la década de 1960, Dacie [33] [26] y Schubothe [34] publicaron descripciones sistemáticas de 16 pacientes con CAD cada uno. Los autoanticuerpos responsables de la hemaglutinación a bajas temperaturas, las crioaglutininas (CA), se pueden encontrar en los sueros de sujetos sanos, así como en pacientes con AHAI de los tipos reactivos al frío. [35] [33] [26] Las CA se unen a los antígenos de superficie de los eritrocitos a una temperatura óptima de 0 a 4 °C. [29] [36] A diferencia de los CA policlonales en individuos sanos, los CA monoclonales a menudo tienen una amplitud térmica alta, lo que contribuye a su patogenicidad a temperaturas cercanas a los 37 °C. [29] [36] [37] [26]
La unión de CA provoca la aglutinación de los eritrocitos [33] [34] [38] y el complejo antígeno-anticuerpo induce la activación del complemento (C) y la hemólisis. [19] [39] Las manifestaciones clínicas esenciales de la CAD primaria son la anemia hemolítica y los síntomas circulatorios inducidos por el frío. [33] [34] [40] Sin embargo, hasta hace unos años no se proporcionaban estimaciones exactas de la gravedad de la anemia y la frecuencia de los síntomas inducidos por el frío. [28] [33] [34] [41] [26]
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