La síntesis de pirrol de Knorr es una reacción química ampliamente utilizada que sintetiza pirroles sustituidos (3) . [1] [2] [3] El método implica la reacción de una α- amino - cetona (1) y un compuesto que contiene un grupo aceptor de electrones (por ejemplo, un éster como se muestra) α a un grupo carbonilo (2) . [4]
El mecanismo requiere zinc y ácido acético como catalizadores. Se llevará a cabo a temperatura ambiente. Debido a que las α-aminocetonas se autocondensan muy fácilmente, deben prepararse in situ . La forma habitual de hacerlo es a partir de la oxima relevante , mediante el reordenamiento de Neber . [5] [6]
La síntesis original de Knorr empleó dos equivalentes de acetoacetato de etilo , uno de los cuales se convirtió en 2-oximinoacetoacetato de etilo disolviéndolo en ácido acético glacial y agregando lentamente un equivalente de nitrito de sodio acuoso saturado , bajo enfriamiento externo. Luego se removió polvo de zinc , reduciendo el grupo oxima a la amina. Esta reducción consume dos equivalentes de zinc y cuatro equivalentes de ácido acético.
La práctica moderna consiste en añadir gradualmente la solución de oxima resultante de la nitrosación y el polvo de cinc a una solución bien agitada de acetoacetato de etilo en ácido acético glacial. La reacción es exotérmica y la mezcla puede alcanzar el punto de ebullición si no se aplica refrigeración externa. El producto resultante, 3,5-dimetilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo, se ha denominado desde entonces pirrol de Knorr . En el esquema anterior, R 2 = COOEt y R 1 = R 3 = Me representan esta reacción original.
El pirrol de Knorr se puede derivatizar de varias maneras útiles. Un equivalente de hidróxido de sodio saponificará el 2-éster de forma selectiva. Disolver el pirrol de Knorr en ácido sulfúrico concentrado y luego verter la solución resultante en agua hidrolizará el grupo 4-éster de forma selectiva. El grupo 5-metilo se puede oxidar de diversas formas a funcionalidad clorometilo, aldehído o ácido carboxílico mediante el uso de cloruro de sulfurilo estequiométrico en ácido acético glacial. [7] Alternativamente, el átomo de nitrógeno se puede alquilar. Las dos posiciones de éster se pueden diferenciar de forma más suave incorporando grupos bencilo o terc -butilo a través de los ésteres de acetoacetato correspondientes. Los grupos bencilo se pueden eliminar mediante hidrogenólisis catalítica sobre paladio sobre carbono , y los grupos terc-butilo se pueden eliminar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido acético acuoso hirviendo. R 1 y R 3 (así como R 2 y "Et") pueden variarse mediante la aplicación de β-cetoésteres apropiados que se obtienen fácilmente mediante una síntesis que emana de cloruros de ácido , ácido de Meldrum y el alcohol de elección. Los ésteres etílicos y bencílicos se obtienen fácilmente de este modo, y la reacción es notable porque incluso el alcohol terc -butílico altamente impedido da rendimientos muy altos en esta síntesis. [8]
Levi y Zanetti ampliaron la síntesis de Knorr en 1894 al uso de acetilacetona (2,4-pentanediona) en reacción con 2-oximinoacetoacetato de etilo. El resultado fue 4-acetil-3,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo, donde "OEt" = R 1 = R 3 = Me, y R 2 = COOEt. [9] El grupo 4-acetilo podría convertirse fácilmente en un grupo 4-etilo mediante reducción de Wolff-Kishner (hidrazina y álcali, calentados); hidrogenólisis o el uso de diborano . Los acetoacetatos de bencilo o terc -butilo también funcionan bien en este sistema, y con un control estricto de la temperatura, el sistema terc -butilo da un rendimiento muy alto (cerca del 80%). [10] Las N , N -dialquilpirrol-2- y/o 4-carboxamidas se pueden preparar mediante el uso de N , N -dialquilacetoacetamidas en la síntesis. Incluso se han preparado con éxito tioésteres utilizando el método. [11] En cuanto a la nitrosación de β-cetoésteres, a pesar de las numerosas especificaciones de la literatura sobre el control estricto de la temperatura en la nitrosación, la reacción se comporta casi como una titulación y se puede permitir que la mezcla alcance incluso los 40 °C sin afectar significativamente el rendimiento final.
El mecanismo de síntesis del pirrol de Knorr comienza con la condensación de la amina y la cetona para formar una imina. La imina luego se tautomeriza a una enamina, seguida de ciclización, eliminación de agua e isomerización al pirrol.
Hay una serie de síntesis importantes de pirroles que se realizan a la manera de la síntesis de Knorr, a pesar de tener mecanismos de conectividad muy diferentes entre los materiales de partida y el producto pirrólico.
Hans Fischer y Emmy Fink descubrieron que la síntesis de Zanetti a partir de 2,4-pentanediona y 2-oximinoacetoacetato de etilo dio como subproducto traza 3,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo. De manera similar, el dietilacetal de 3-cetobutiraldehído condujo a la formación de 5-metilpirrol-2-carboxilato de etilo. Ambos productos resultaron de la pérdida del grupo acetilo del intermediario inferido 2-aminoacetoacetato de etilo. Un producto importante de la síntesis de Fischer-Fink fue el 4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo, hecho a partir de 2-oximinoacetoacetato de etilo y 2-metil-3-oxobutanal, a su vez hecho por la condensación de Claisen de 2-butanona con formiato de etilo . [12]
George Kleinspehn informó que la conectividad de Fischer-Fink podría ser forzada a ocurrir exclusivamente, mediante el uso de dietil oximinomalonato en la síntesis, con 2,4-pentanodiona, o sus derivados 3-alquil sustituidos. Los rendimientos fueron altos, alrededor del 60%, y esta síntesis eventualmente llegó a ser una de las más importantes en el repertorio. [13] Los rendimientos mejoraron significativamente, mediante el uso de dietil aminomalonato preformado (preparado por hidrogenólisis de dietil oximinomalonato en etanol, sobre Pd/C), y agregando una mezcla de dietil aminomalonato y la β-dicetona a ácido acético glacial en ebullición activa. [14]
Mientras tanto, Johnson había extendido la síntesis de Fischer-Fink al hacer reaccionar ésteres de 2-oximinoacetoacetato (etilo, bencilo o terc-butilo), con 2,4-pentanodionas 3-sustituidas con alquilo. [15] La síntesis de Kleinspehn se extendió bajo la dirección de David Dolphin mediante el uso de β-dicetonas asimétricas (como las 2,4-hexanodionas 3-sustituidas con alquilo), que reaccionaban preferentemente inicialmente en el grupo acetilo menos impedido y proporcionaban los correspondientes ésteres de 5-metilpirrol-2-carboxilato. También se descubrió que las N , N -dialquil 2-oximinoacetoacetamidas daban pirroles cuando reaccionaban en condiciones de Knorr con 2,4-pentanodionas 3-sustituidas, con rendimientos comparables a los de los ésteres correspondientes (alrededor del 45%). Sin embargo, cuando se utilizaron dicetonas asimétricas, se encontró que el grupo acetilo de la acetoacetamida se mantuvo en el producto y uno de los grupos acilo de la dicetona se perdió. [16] Este mismo mecanismo ocurre en menor medida en los sistemas de éster de acetoacetato y previamente había sido detectado radioquímicamente por Harbuck y Rapoport . [17] La mayoría de las síntesis descritas anteriormente tienen aplicación en la síntesis de porfirinas, pigmentos biliares y dipirrinas.