La inmunoglobulina Rh o (D) ( RhIG ) es un medicamento que se usa para prevenir la isoinmunización RhD en madres RhD negativas y para tratar la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) en personas Rh positivas . [2] A menudo se administra durante y después del embarazo . [2] También se puede utilizar cuando a personas RhD negativas se les administra sangre RhD positiva. [2] Se administra mediante inyección en un músculo o en una vena . [2] Una dosis única dura 12 semanas. [2] Está elaborado a partir de plasma sanguíneo humano . [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre , dolor de cabeza, dolor en el lugar de la inyección y degradación de los glóbulos rojos . [2] Otros efectos secundarios incluyen reacciones alérgicas , problemas renales y un riesgo muy pequeño de infecciones virales. [2] En personas con PTI, la cantidad de descomposición de glóbulos rojos puede ser significativa. [2] El uso es seguro durante la lactancia . [2] La inmunoglobulina Rho(D) está formada por anticuerpos contra el antígeno Rh o (D) presente en algunos glóbulos rojos . [2] Se cree que funciona bloqueando el sistema inmunológico de una persona para que no reconozca este antígeno. [2]
La inmunoglobulina rh o (D) entró en uso médico en la década de 1960, [4] tras el trabajo pionero de John G. Gorman . En 1980, Gorman compartió el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey por su trabajo pionero sobre el sistema del grupo sanguíneo rhesus . [5]
RhIG está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] [7]
Incluso en embarazos normales, una pequeña cantidad de células sanguíneas fetales ingresa al torrente sanguíneo materno (hemorragia fetomaterna). Si una madre es RhD negativa, pero el feto es RhD positivo, el sistema inmunológico de la madre puede desarrollar una respuesta inmune (desarrolla anticuerpos ) a los antígenos RhD desconocidos del feto. Este proceso se llama aloinmunización RhD . La aloinmunización suele tener un efecto mínimo en el primer embarazo; pero, en un segundo embarazo de este tipo, los anticuerpos IgG RhD maternos preexistentes pueden atravesar la placenta en cantidades suficientes para dañar los glóbulos rojos del feto. Esta afección se llama eritroblastosis fetal y puede ser fatal para el feto. [8]
El estado RhD del feto está determinado por la herencia genética. En un embarazo en el que la madre es RhD negativa y el padre es RhD positivo, la probabilidad de que el feto tenga sangre RhD positiva depende de si el padre es homocigoto para RhD (es decir, ambos alelos RhD están presentes) o heterocigoto (es decir, sólo un alelo RhD está presente). Si el padre es homocigoto, el feto necesariamente será RhD positivo, ya que el padre necesariamente transmitirá un alelo RhD positivo. Si el padre es heterocigoto, hay un 50% de posibilidades de que el feto sea RhD positivo, ya que transmitirá aleatoriamente el alelo RhD positivo o no. [9] : 130
La exposición a células sanguíneas fetales que pueden causar aloinmunización RhD puede ocurrir durante el embarazo y el parto normales, aborto espontáneo, amniocentesis, cordocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas, versión cefálica externa o traumatismo. [3] [8] El 92% de las mujeres que desarrollan un anti-D durante el embarazo lo hacen a las 28 semanas de gestación o después. [10] [9] [11]
En una madre RhD negativa, la RhIG puede prevenir temporalmente la sensibilización del sistema inmunológico materno a los antígenos RhD , pudiendo cada 100 μg de anti-D neutralizar aproximadamente 4 ml de sangre fetal. [12] Con el uso generalizado de RhIG, la enfermedad Rh del feto y del recién nacido casi ha desaparecido en el mundo desarrollado. El riesgo de que una madre RhD negativa pueda ser aloinmunizada por un feto RhD positivo se puede reducir de aproximadamente el 16% a menos del 0,1% mediante la administración adecuada de RhIG. [10] [9] [13] En países sin protocolos de inmunoglobulina Rh (RhIG), hasta el 14% de los fetos afectados nacen muertos y el 50% de los nacidos vivos provocan muerte neonatal o lesión cerebral. [8]
El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) recomienda que todas las madres RhD negativas, independientemente del tipo de sangre fetal, reciban RhIG aproximadamente a las 28 semanas de gestación y nuevamente poco después del parto en el caso de un bebé RhD positivo o RhD desconocido. [14] Debe administrarse dentro de los 3 días posteriores a una posible exposición a sangre Rh positiva del bebé, como puede ocurrir durante un aborto espontáneo del segundo y tercer trimestre, amniocentesis, cordocentesis, muestreo de vellosidades coriónicas, versión cefálica externa, traumatismo o parto (cantidades detallado en la siguiente sección). [8] Se administra mediante inyección intramuscular como parte de la atención prenatal de rutina moderna . A pesar de los excelentes resultados, el medicamento conserva la categoría C de embarazo de la FDA. [ cita necesaria ]
La RhIG se recomienda en el Reino Unido después de eventos patológicos prenatales que probablemente causen una hemorragia feto-materna. Los 'eventos patológicos' aplicables incluyen accidentes que pueden inducir hemorragia feto-materna (accidentes automovilísticos, caídas, traumatismo abdominal), después de procedimientos obstétricos/ginecológicos durante el embarazo y en el momento de amenaza de aborto o aborto espontáneo/electivo , independientemente de la edad gestacional. También se recomienda RhIG después del parto normal, cuyas cantidades se detallan en la siguiente sección. [12]
No hay pruebas suficientes de que sea necesario el uso de inmunoglobulina Rho(D) después de un aborto espontáneo y una revisión Cochrane recomienda que se sigan las prácticas locales. [15]
La inmunoglobulina Rh está compuesta de anticuerpos IgG y, por tanto, puede atravesar la placenta. En casos raros, esto puede hacer que un bebé tenga una prueba de antiglobulina directa (DAT) débilmente positiva debido a la sensibilización de las células fetales de madres que han recibido múltiples dosis de RhIG. Sin embargo, no es necesario ningún tratamiento ya que el curso clínico es benigno. [dieciséis]
El uso generalizado de RhIG comenzó con la administración posparto, ya que el parto es la principal fuente de hemorragia fetomaterna significativa. Una madre D negativa que no está aloinmunizada contra D también debe recibir una dosis adecuada de RhIG después del parto de un bebé D positivo. (En recomendaciones más antiguas, el estado Rh del bebé sólo se conoce en el momento del parto mediante pruebas de sangre del cordón umbilical ). [9] Si el bebé es D positivo, a la madre se le debe tomar una muestra de sangre posparto para detectar hemorragia fetomaterna a fin de determinar la dosis adecuada de RhIG a administrar. (La presencia de anti-D residual de la administración de RhIG antes del parto no indica protección continua contra la aloinmunización; es necesaria la repetición de la administración de RhIG). [12]
La prueba de la roseta es un método sensible para detectar hemorragia fetomaterna de 10 cc o más. Esta prueba cualitativa (no cuantitativa) será positiva si hay células fetales D positivas en la muestra materna, lo que indica que se ha producido una hemorragia fetomaterna significativamente grande. Una prueba de roseta puede ser falsamente positiva si la madre es positiva para el fenotipo D débil y falsamente negativa si el recién nacido es D débil. Si la madre es positiva para el fenotipo D débil, no se debe utilizar la prueba de roseta; en su lugar, se debe utilizar una prueba cuantitativa como la prueba de Kleihauer-Betke o la citometría de flujo. Si la prueba de la roseta es negativa, se administra una dosis de 300 microgramos de RhIG (suficiente para prevenir la aloinmunización tras el parto en el 99% de los casos). [10] [17] La dosis de RhIG suprime la respuesta inmune de hasta 30 cc de sangre fetal completa (15 cc de glóbulos rojos). Si se ha producido una hemorragia fetomaterna de más de 30 cc, es obligatorio realizar pruebas adicionales para determinar la dosis adecuada de RhIG para prevenir la aloinmunización. Una prueba de roseta positiva debe ir seguida de una prueba cuantitativa como la prueba de Kleihauer-Betke o un método alternativo como la citometría de flujo . Consulte el artículo sobre la prueba de Kleihauer-Betke para obtener detalles sobre cómo se calcula el volumen de hemorragia fetomaterna. La dosis de RhIG se calcula a partir del volumen de hemorragia fetal (en ml). Ej: 50 ml de hemorragia fetal/30 ml = 1,667 (redondeado a 2) y luego agregue 1 = 3 viales de RhIG. [ cita necesaria ]
La RhIG posparto debe administrarse dentro de las 72 horas posteriores al parto. Si se retrasa la profilaxis, disminuye la probabilidad de impedir la aloinmunización. Sin embargo, el ACOG todavía recomienda que se administre RhIG porque aún se produce una protección parcial. [10] [11] Si se desconoce o no se puede determinar el tipo D de un recién nacido o un mortinato, se debe administrar RhIG.
La trombocitopenia inmunitaria primaria (PTI) es un trastorno adquirido mediado por el sistema inmunitario caracterizado por trombocitopenia aislada , definida como un recuento de plaquetas en sangre periférica inferior a 100 x 10 9 /l, y la ausencia de cualquier causa obvia inicial y/o subyacente de la trombocitopenia. Los síntomas de la PTI incluyen sangrado anormal y hematomas debido a la reducción del recuento de plaquetas . [18] Rh o (D) Inmunoglobulina intravenosa [humana; Anti-D] está indicado para su uso en niños Rh o (D) positivos no esplenectomizados con PTI crónica o aguda, adultos con PTI crónica y niños y adultos con PTI secundaria a la infección por VIH. Anti-D debe administrarse por vía intravenosa cuando se utilice en situaciones clínicas que requieran un aumento del recuento de plaquetas. El mecanismo de acción del anti-D no se comprende completamente; sin embargo, después de la administración, los complejos de glóbulos rojos recubiertos con anti-D saturan los sitios de los receptores Fcγ en los macrófagos , lo que produce una destrucción preferencial de los glóbulos rojos (RBC), preservando así las plaquetas recubiertas de anticuerpos . [19] Anti-D se recomienda como terapia de primera línea para la PTI, junto con corticosteroides e inmunoglobulina intravenosa (IGIV). [18] [20] [WinRho SDF es un anti-D fabricado, distribuido y comercializado por Cangene en los EE. UU. Hay un recuadro negro de advertencia en WinRho SDF debido al riesgo de hemólisis intravascular potencialmente fatal cuando se usa en el tratamiento de la PTI. [19] Se han producido anemia , insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada (CID) potencialmente mortales en personas tratadas con WinRho SDF para la PTI. [ cita necesaria ]
Las siguientes mujeres no son candidatas a RhIG:
El primer tratamiento con inmunoglobulina Rho(D), "skymed", fue introducido por Ortho Clinical Diagnostics , una filial de Jskymed, y se administró por primera vez el 29 de mayo de 1968 a Marianne Cummins en Teaneck , Nueva Jersey . [22]
En 1996, ZLB Bioplasma (parte de CSL Behring ) obtuvo la aprobación para vender Rhophylac en Europa. La eficacia quedó demostrada en un ensayo clínico en 2003 y en 2004 se aprobó Rhophylac en Estados Unidos. [23]
La inmunoglobulina Rho(D) convencional se extrae del plasma sanguíneo humano . Excluyendo la autoinmunidad , sólo las personas que son Rho(D) negativas pueden producir el anticuerpo anti-D. Como resultado, existe un grupo limitado de personas de las cuales extraer plasma que pueda contener la IgG deseada. Se han creado programas especiales de donación anti-D para dar cuenta de esta rareza. [24] Los voluntarios reciben una inyección que contiene el antígeno D para que su sistema inmunológico comience a producir el anticuerpo (aloinmunización) o para aumentar las cantidades. Sólo podrán postular aquellas que no tengan capacidad de quedar embarazadas. [25]
La forma más común de fabricar productos anti-D es mediante una forma del proceso de fraccionamiento de etanol en frío de Cohn desarrollado en la década de 1950. Es posible que las variaciones del método de Cohn desarrollado en la década de 1950 no eliminen completamente los agregados de inmunoglobulinas, lo que puede causar problemas a los pacientes si se administran por vía intravenosa, y es una de las razones principales por las que la mayoría de los anti-D son para uso intramuscular únicamente. Una variación de fabricación que no es de Cohn es el proceso ChromaPlus aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) que se utiliza para fabricar Rhophylac. [26] La inmunoglobulina Rho(D) puede desencadenar una reacción alérgica. Se toman medidas en el proceso de selección de donantes de plasma y en el proceso de fabricación para eliminar la contaminación bacteriana y viral, aunque puede quedar un pequeño riesgo residual de contaminación con virus pequeños. También existe una posibilidad teórica de transmisión del prión responsable de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o de otros agentes infecciosos desconocidos. [27]
Ha habido continuos intentos de producir una formulación monoclonal anti-D IgG adecuada para reemplazar la formulación policlonal actual. [28] Se puede producir un anticuerpo monoclonal sin necesidad de donantes humanos (y los riesgos asociados de suministro y enfermedades) y sería más consistente de un lote a otro. [8]
India ha aprobado una formulación monoclonal llamada Rhoclone (Bharat Serums and Vaccines Ltd.), [29] elaborada a partir de cultivos de hibridoma . El país también ha probado una versión recombinante de Rhoclone expresada en células CHO . [30]
Roledumab y Rozrolimupab son otras dos formulaciones que se han sometido a algunos ensayos clínicos. La primera es una IgG monoclonal. Este último es una mezcla recombinante de 25 IgG. [8]
La RhIG se puede administrar mediante inyección intramuscular (IM) o intravenosa (IV), según la preparación. [31] La preparación IM únicamente nunca debe administrarse IV debido al riesgo de activación del sistema del complemento. Se deben administrar múltiples dosis IM en diferentes sitios o en diferentes momentos dentro del período de 72 horas. O bien, se pueden administrar múltiples dosis intravenosas de acuerdo con las instrucciones del prospecto. [ cita necesaria ]
La inmunoglobulina Rh o (D) también se escribe inmunoglobulina Rh 0 (D) (la letra o y el dígito cero están ampliamente atestiguados; más información en Sistema de grupo sanguíneo Rh - nomenclatura Rh ).
Rhophylac es fabricado por CSL Limited. RhoGAM y MICRhoGam son marcas comerciales de Kedrion Biopharma. Otras marcas son BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D Mini-Dose, Mini-Gamulin Rh, Partobulin SDF ( Baxter ), Rhesonativ (Octapharma) y RhesuGam (NBI). KamRho-D IM es una marca de Kamada Ltd.
Los derechos de distribución en Estados Unidos de WinRho SDF (otra marca) fueron transferidos de Baxter al fabricante, Cangene , en 2010; estaban en manos de Baxter desde 2005. [32] Las ventas de WinRho cayeron cada año bajo el acuerdo con Baxter, suponiendo que Baxter estaba favoreciendo la venta de su propio producto sobre WinRho; Según un analista, "WinRho siempre fue una idea de último momento para una gran empresa como Baxter". [33]
