El sistema de grupo sanguíneo Rh es un sistema de grupo sanguíneo humano . Contiene proteínas en la superficie de los glóbulos rojos. Después del sistema de grupo sanguíneo ABO , es el que tiene más probabilidades de estar involucrado en reacciones transfusionales. El sistema de grupo sanguíneo Rh constaba de 49 antígenos de grupo sanguíneo definidos [1] en 2005. A partir de 2023, [actualizar]hay más de 50 antígenos entre los cuales los cinco antígenos D, C, c, E y e son los más importantes. No hay antígeno d. El estado Rh(D) de un individuo normalmente se describe con un sufijo positivo (+) o negativo (−) después del tipo ABO (p. ej., alguien que es A+ tiene el antígeno A y el antígeno Rh(D), mientras que alguien que es A− tiene el antígeno A pero carece del antígeno Rh(D)). Los términos factor Rh , Rh positivo y Rh negativo se refieren únicamente al antígeno Rh(D). Los anticuerpos contra los antígenos Rh pueden estar involucrados en reacciones transfusionales hemolíticas y los anticuerpos contra los antígenos Rh(D) y Rh confieren un riesgo significativo de enfermedad hemolítica del recién nacido .
El sistema de grupo sanguíneo Rh tiene dos conjuntos de nomenclaturas: uno desarrollado por Ronald Fisher y RR Race , el otro porWiener . Ambos sistemas reflejaban teorías alternativas de la herencia. El sistema Fisher-Race, que se utiliza más comúnmente en la actualidad, utiliza la nomenclatura CDE. Este sistema se basaba en la teoría de que un gen separado controla el producto de cada antígeno correspondiente (por ejemplo, un "gen D" produce el antígeno D, y así sucesivamente). Sin embargo, el gen d era hipotético, no real.
El sistema de Wiener utilizó la nomenclatura Rh-Hr. Este sistema se basaba en la teoría de que había un gen en un solo locus en cada una de las dos copias del cromosoma 1, cada uno de los cuales contribuía a la producción de múltiples antígenos. En esta teoría, se supone que un gen R 1 da lugar a los "factores sanguíneos" Rh 0 , rh′ y rh″ (que corresponden a la nomenclatura moderna de los antígenos D, C y E) y el gen r produce hr′ y hr″ (que corresponden a la nomenclatura moderna de los antígenos c y e). [3]
Las notaciones de las dos teorías se utilizan indistintamente en los bancos de sangre (por ejemplo, Rho(D) significa RhD positivo). La notación de Wiener es más compleja y engorrosa para el uso rutinario. Debido a que es más simple de explicar, la teoría de Fisher-Race se ha vuelto más utilizada. [ cita requerida ]
Las pruebas de ADN han demostrado que ambas son parcialmente correctas: de hecho, hay dos genes vinculados, el gen RHD que produce una única especificidad inmunitaria (anti-D) y el gen RHCE con múltiples especificidades (anti-C, anti-c, anti-E, anti-e). Por lo tanto, el postulado de Wiener de que un gen podría tener múltiples especificidades (algo a lo que muchos no dieron crédito originalmente) ha demostrado ser correcto. Por otro lado, la teoría de Wiener de que solo hay un gen ha demostrado ser incorrecta, al igual que la teoría de Fisher-Race de que hay tres genes, en lugar de dos. La notación CDE utilizada en la nomenclatura de Fisher-Race a veces se reordena a DCE para representar con mayor precisión la coubicación de la codificación C y E en el gen RhCE y para facilitar la interpretación. [ cita requerida ]
Las proteínas que transportan los antígenos Rh son proteínas transmembrana , cuya estructura sugiere que son canales iónicos . [4] Los principales antígenos son D, C, E, c y e, que están codificados por dos loci genéticos adyacentes, el gen RHD que codifica la proteína RhD con el antígeno D (y variantes) [5] y el gen RHCE que codifica la proteína RhCE con los antígenos C, E, c y e (y variantes). [6] No hay antígeno d. La "d" minúscula indica la ausencia del antígeno D (el gen suele estar eliminado o no es funcional). [ cita requerida ]
Los fenotipos Rh se identifican fácilmente a través de la presencia o ausencia de los antígenos de superficie Rh. Como se puede ver en la tabla siguiente, la mayoría de los fenotipos Rh pueden ser producidos por varios genotipos Rh diferentes . El genotipo exacto de cualquier individuo solo se puede identificar mediante análisis de ADN. Con respecto al tratamiento del paciente, solo el fenotipo suele tener alguna importancia clínica para garantizar que un paciente no esté expuesto a un antígeno contra el cual es probable que desarrolle anticuerpos. Se puede especular sobre un genotipo probable, basándose en las distribuciones estadísticas de genotipos en el lugar de origen del paciente. [ cita requerida ]
El alelo R 0 (cDe o Dce) es hoy más común en África. Por ello, en los primeros análisis de grupos sanguíneos se suponía que este alelo era típico de las poblaciones del continente, en particular de las zonas situadas por debajo del Sahara. Ottensooser et al. (1963) sugirieron que las frecuencias altas de R 0 eran probablemente características de los antiguos judíos de Judea , que habían emigrado de Egipto antes de dispersarse por toda la cuenca mediterránea y Europa [7] basándose en los altos porcentajes de R 0 entre los judíos sefardíes y asquenazíes en comparación con las poblaciones europeas nativas y el relativo aislamiento genético de los asquenazíes. Sin embargo, estudios más recientes han encontrado frecuencias de R 0 tan bajas como el 24,3% entre algunos grupos de habla afroasiática en el Cuerno de África [8] , así como frecuencias de R 0 más altas entre otros hablantes afroasiáticos en el norte de África (37,3%) [9] y entre algunos palestinos del Levante (30,4%). [10] Por el contrario, con una frecuencia del 47,2% de la población del País Vasco que carece del antígeno D, estas personas muestran la frecuencia más alta del fenotipo Rh negativo. [11]
• Cifras tomadas de un estudio realizado en 1948 sobre una muestra de 2000 personas en el Reino Unido. [12]
Los anticuerpos Rh son anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) que se adquieren a través de la exposición a sangre Rh positiva (generalmente a través del embarazo o de una transfusión de productos sanguíneos). El antígeno D es el más inmunogénico de todos los antígenos no ABO. Aproximadamente el 80% de los individuos que son D negativos y están expuestos a una sola unidad D positiva producirán un anticuerpo anti-D. El porcentaje de aloinmunización se reduce significativamente en pacientes que están desangrándose activamente . [14]
Todos los anticuerpos Rh excepto el D muestran dosis (el anticuerpo reacciona más fuertemente con los glóbulos rojos homocigotos para un antígeno que con los glóbulos heterocigotos para el antígeno (reacción EE más fuerte vs. Ee)).
Si se detecta anti-E, se debe sospechar firmemente la presencia de anti-c (debido a la herencia genética combinada). Por lo tanto, es común seleccionar sangre C-negativa y E-negativa para transfusiones de pacientes que tienen un anti-E y carecen del antígeno c (en general, un paciente no producirá anticuerpos contra sus propios antígenos). El anti-c es una causa común de reacciones transfusionales hemolíticas tardías. [15]
La condición hemolítica se produce cuando existe una incompatibilidad entre los tipos sanguíneos de la madre y el feto. También existe una incompatibilidad potencial si la madre es Rh negativa y el padre es positivo. Cuando la madre concibe por primera vez, con un niño positivo, se vuelve extremadamente sensible. Cuando se detecta alguna incompatibilidad cuando concibe por segunda vez en menos de dos años, la madre suele recibir una inyección a las 28 semanas de gestación y al nacer para evitar el desarrollo de anticuerpos contra el feto. Si no se administra, el bebé morirá y deberá ser abortado. Estos términos no indican qué incompatibilidad antígeno-anticuerpo específica está implicada. El trastorno en el feto debido a la incompatibilidad Rh D se conoce como eritroblastosis fetal .
Cuando la afección es causada por la incompatibilidad antígeno-anticuerpo Rh D, se denomina enfermedad hemolítica Rh D del recién nacido o enfermedad Rh. En este caso, la sensibilización a los antígenos Rh D (normalmente por transfusión feto-materna durante el embarazo) puede conducir a la producción de anticuerpos IgG anti-D maternos que pueden atravesar la placenta . Esto es de particular importancia para las mujeres D negativas en edad fértil o antes, porque cualquier embarazo posterior puede verse afectado por la enfermedad hemolítica Rh D del recién nacido si el bebé es D positivo. La gran mayoría de la enfermedad Rh se puede prevenir en la atención prenatal moderna mediante inyecciones de anticuerpos IgG anti-D ( inmunoglobulina Rho(D) ). La incidencia de la enfermedad Rh está matemáticamente relacionada con la frecuencia de individuos D negativos en una población, por lo que la enfermedad Rh es rara en las poblaciones de raza antigua de África y la mitad oriental de Asia, y en los pueblos indígenas de Oceanía y las Américas, pero más común en otros grupos genéticos, especialmente en los europeos occidentales, pero también en otros euroasiáticos occidentales y, en menor grado, en los siberianos nativos, así como en aquellos de raza mixta con una descendencia significativa o dominante de aquellos (por ejemplo, la gran mayoría de los latinoamericanos y asiáticos centrales).
La enfermedad Rh solo se presenta en fetos humanos, sin embargo, una enfermedad similar llamada isoeritrolisis neonatal (NI) se puede observar en especies animales de caballos, mulas, cerdos, gatos, ganado y perros recién nacidos. Lo que difiere entre la enfermedad Rh y la NI es la patogénesis de la hemólisis entre los fetos humanos y las especies animales. Con las madres humanas, los anticuerpos maternos se forman a partir de la sensibilización de antígenos extraños de los glóbulos rojos de su feto no nacido que pasan a través de la placenta causando hemólisis antes del nacimiento. Con otros animales, sin embargo, estos anticuerpos maternos no pasan a través de la placenta, sino a través del calostro . El animal recién nacido no tiene NI, pero pronto desarrolla anemia hemolítica después de la ingestión inicial del calostro de su madre que contiene anticuerpos que pueden ser absorbidos a través de los intestinos del recién nacido y son incompatibles con su antígeno de glóbulos rojos. Después de 48 horas del nacimiento, se puede permitir que el recién nacido se amamante de su madre ya que sus anticuerpos ya no pueden ser absorbidos a través de los intestinos del neonato. Debido a que los animales recién nacidos más activos consumen la mayor cantidad de calostro, pueden ser los más afectados por la incompatibilidad sanguínea del antígeno y el anticuerpo. [16]
Según un estudio exhaustivo, la frecuencia mundial de los tipos de sangre Rh positivo y Rh negativo es de aproximadamente el 94% y el 6%, respectivamente. El mismo estudio concluyó que la proporción de la población con el tipo de sangre Rh negativo disminuirá aún más en el futuro, principalmente debido al bajo crecimiento demográfico en Europa . [17] La frecuencia de los tipos de sangre del factor Rh y del gen del alelo RhD negativo difiere en varias poblaciones. [ cita requerida ]
El antígeno D se hereda como un gen ( RHD ) (en el brazo corto del primer cromosoma , p36.13–p34.3) con varios alelos. Por lo general, las personas Rh positivas tienen un gen RHD intacto, mientras que las personas negativas carecen del gen (o tienen mutaciones en él). Sin embargo, hay excepciones: por ejemplo, los japoneses y los africanos negros pueden tener un gen intacto que no se expresa o solo en niveles muy bajos. [27] El gen codifica la proteína RhD en la membrana de los glóbulos rojos. Los individuos D− que carecen de un gen RHD funcional no producen el antígeno D y pueden ser inmunizados por sangre D+. [ cita requerida ]
El antígeno D es un rasgo dominante. Si ambos padres de un niño son Rh negativos, el niño será definitivamente Rh negativo . De lo contrario, el niño puede ser Rh positivo o Rh negativo, dependiendo de los genotipos específicos de los padres. [28]
Los epítopos de los siguientes 4 antígenos Rh más comunes, C, c, E y e, se expresan en la proteína RhCE, muy similar, que está codificada genéticamente en el gen RHCE , que también se encuentra en el cromosoma 1. Se ha demostrado que el gen RHD surgió por duplicación del gen RHCE durante la evolución de los primates. Los ratones tienen solo un gen RH. [29]
El gen RHAG, responsable de codificar la glicoproteína asociada a Rh (RhAG), se encuentra en el cromosoma 6a.
Los polipéptidos producidos a partir de los genes RHD y RHCE forman un complejo en la membrana de los glóbulos rojos con la glicoproteína asociada a Rh. [15]
Sobre la base de la homología estructural se ha propuesto que el producto del gen RHD, la proteína RhD, es una proteína de transporte de membrana de especificidad incierta (CO 2 o NH 3 ) y papel fisiológico desconocido. [30] [31] La estructura tridimensional de la proteína RHCG relacionada y el análisis bioquímico del complejo proteico RhD indican que la proteína RhD es una de las tres subunidades de un transportador de amoníaco . [32] [33] Tres estudios recientes [34] [35] [36] han informado de un efecto protector del fenotipo RhD positivo, especialmente la heterocigosidad RhD , contra el efecto negativo de la toxoplasmosis latente en el rendimiento psicomotor en sujetos infectados. Los sujetos RhD negativos en comparación con los sujetos RhD positivos sin títulos anamnésicos de anticuerpos anti- Toxoplasma tienen tiempos de reacción más cortos en pruebas de tiempos de reacción simples. Por el contrario, los sujetos RhD negativos con títulos anamnésicos (es decir, con toxoplasmosis latente) mostraron tiempos de reacción mucho más prolongados que sus contrapartes RhD positivas. Los datos publicados sugirieron que solo la protección de los heterocigotos RhD positivos era de naturaleza a largo plazo; la protección de los homocigotos RhD positivos disminuyó con la duración de la infección, mientras que el rendimiento de los homocigotos RhD negativos disminuyó inmediatamente después de la infección. El cambio general en los tiempos de reacción fue siempre mayor en el grupo RhD negativo que en el grupo RhD positivo. [ cita requerida ]
Las proteínas similares a Rh se pueden encontrar incluso en especies distintas a los vertebrados (que tienen glóbulos rojos ): gusanos, bacterias y algas. Todas estas proteínas Rh tienen la misma función bioquímica de transportar CO2 , diferenciándose ligeramente en sus secuencias de aminoácidos. La familia Rh en su conjunto está relacionada con los transportadores de amoníaco (Amt). En los gusanos C. elegans , la alteración del gen Rh1 causa defectos de crecimiento en niveles altos de CO2 . Las algas Chlamydomonas reinhardtii no crecen rápidamente si su gen Rh es inactivado. Aunque la evidencia in vitro muestra que el complejo Rh es capaz de mover amoníaco, su alteración no causa defectos de crecimiento en niveles de amoníaco modificados. [37] [38]
Durante mucho tiempo, el origen del polimorfismo RHD fue un enigma evolutivo. [39] [40] [41] Antes del advenimiento de la medicina moderna, los portadores del alelo más raro (por ejemplo, mujeres RhD negativas en una población de RhD positivos u hombres RhD positivos en una población de RhD negativos) estaban en desventaja ya que algunos de sus hijos (niños RhD positivos nacidos de madres RhD negativas preinmunizadas) tenían un mayor riesgo de muerte fetal o neonatal o de deterioro de la salud por enfermedad hemolítica. [ cita requerida ]
Dejando de lado la selección natural, la región RHD-RHCE está estructuralmente predispuesta a muchas mutaciones observadas en humanos, ya que el par surgió por duplicación de genes y sigue siendo lo suficientemente similar como para que se produzca un entrecruzamiento desigual . [29] Además del caso en el que se elimina D, el entrecruzamiento también puede producir un solo gen que mezcla exones tanto de RHD como de RHCE , formando la mayoría de los tipos D parciales. [42] : 323
En las pruebas serológicas, la sangre D positiva se identifica fácilmente. Las unidades que son D negativas a menudo se vuelven a analizar para descartar una reacción más débil. Esto se conocía anteriormente como D u , que ha sido reemplazado. [42] : 322 Por definición, el fenotipo D débil se caracteriza por una reacción negativa con el reactivo anti-D en centrifugado inmediato (IS), una reacción negativa después de una incubación a 37 °C y una reacción positiva en la fase de globulina antihumana (AHG). El fenotipo D débil puede ocurrir de varias formas. En algunos casos, este fenotipo ocurre debido a una proteína de superficie alterada que es más común en personas de ascendencia europea. También ocurre una forma hereditaria, como resultado de una forma debilitada del gen R0. La D débil también puede ocurrir como "C en trans", por lo que un gen C está presente en el cromosoma opuesto a un gen D (como en la combinación R0r' o "Dce/dCe"). La prueba es difícil, ya que el uso de diferentes reactivos anti-D, especialmente los reactivos policlonales más antiguos, puede dar resultados diferentes.
La implicación práctica de esto es que las personas con este subfenotipo tendrán un producto etiquetado como "D positivo" cuando donen sangre. Cuando reciben sangre, a veces se los tipifica como "D negativo", aunque esto es tema de cierto debate. La mayoría de los pacientes "D débil" pueden recibir sangre "D positivo" sin complicaciones. [42] : 323 Sin embargo, es importante identificar correctamente los que deben considerarse D+ o D−. Esto es importante, ya que la mayoría de los bancos de sangre tienen un suministro limitado de sangre "D negativo" y la transfusión correcta es clínicamente relevante. En este sentido, la genotipificación de los grupos sanguíneos ha simplificado mucho esta detección de las diversas variantes en el sistema de grupos sanguíneos Rh.
Es importante diferenciar la D débil (debida a una diferencia cuantitativa en el antígeno D) de la D parcial (debida a una diferencia cualitativa en el antígeno D). En pocas palabras, el fenotipo D débil se debe a una cantidad reducida de antígenos D en un glóbulo rojo. Por el contrario, el fenotipo D parcial se debe a una alteración en los epítopos D. Por lo tanto, en la D parcial, la cantidad de antígenos D no se reduce, pero la estructura de la proteína se altera. Estos individuos, si están aloinmunizados contra la D, pueden producir un anticuerpo anti-D. Por lo tanto, los pacientes con D parcial que donan sangre deben etiquetarse como D-positivos, pero, si reciben sangre, deben etiquetarse como D-negativos y recibir unidades D-negativas. [15]
En el pasado, la D parcial se denominaba «mosaico D» o «variante D». Los distintos fenotipos de D parcial se definen por diferentes epítopos D en la superficie externa de la membrana del glóbulo rojo. Se han descrito más de 30 fenotipos de D parcial diferentes. [15]
Los individuos Rh nulos no tienen antígenos Rh (ni Rh ni RhAG) en sus glóbulos rojos. [43] Esta rara condición [43] se ha denominado "sangre dorada". [44] Como consecuencia de la ausencia del antígeno Rh, los glóbulos rojos Rh nulos también carecen de LW y Fy5 y muestran una expresión débil de los antígenos S, s y U.
Los glóbulos rojos que carecen de proteínas Rh/RhAG tienen anomalías estructurales (como estomatocitosis ) y defectos en la membrana celular que pueden provocar anemia hemolítica . [15] [43]
El primer caso de sangre Rh nulo se descubrió en una mujer aborigen australiana en 1961. [45] Solo se ha informado de 43 personas que la tienen en todo el mundo. Solo se han registrado nueve donantes activos. [44] Sus propiedades la hacen atractiva en numerosas aplicaciones médicas, pero su escasez hace que su transporte y adquisición sean costosos. [46]
Hasta 2023, se han descrito más de 50 antígenos en el sistema de grupos Rh; entre los descritos aquí, los antígenos D, C, c, E y e son los más importantes. Los demás se encuentran con mucha menos frecuencia o rara vez son clínicamente significativos. A cada uno se le asigna un número, aunque el número más alto asignado (CEVF o RH61 según la terminología de la ISBT ) no es un reflejo preciso de los antígenos encontrados, ya que muchos (por ejemplo, Rh38) se han combinado, reasignado a otros grupos o eliminado de otro modo. [42] : 324
Algunos de los otros "antígenos" Rh son f ("ce", RH6), Ce (RH7), C w (RH8), C x (RH9), V (RH10), E w (RH11), G (RH12), Tar (RH40), VS (RH20), D w (RH23) y CE (RH22). Algunos de estos grupos, incluidos f, Ce y CE, describen la agrupación de algunos grupos existentes. Otros, como V, describen un epítopo creado por alguna otra mutación en los genes RHD y RHCE . V en particular es causado por una mutación en RHCE . [47]
El término "Rh" era originalmente una abreviatura de "factor Rhesus". Fue descubierto en 1939 por Karl Landsteiner y Alexander S. Wiener , quienes, en ese momento, creían que era un antígeno similar que se encuentra en los glóbulos rojos del macaco rhesus . Posteriormente se descubrió que el factor humano no es idéntico al factor del mono rhesus, pero para entonces, "Grupo Rhesus" y términos similares ya se usaban ampliamente en todo el mundo. Por lo tanto, a pesar de que es un nombre inapropiado, el término sobrevive (por ejemplo, sistema de grupo sanguíneo rhesus y los términos obsoletos factor rhesus , rhesus positivo y rhesus negativo , los tres que en realidad se refieren específicamente y solo al factor Rh D y, por lo tanto, son engañosos cuando no se modifican). La práctica contemporánea es utilizar "Rh" como un término técnico en lugar de "Rhesus" (por ejemplo, "Grupo Rh", "factores Rh", "Rh D", etc.).
La importancia de su descubrimiento no fue evidente de inmediato y recién se comprendió en 1940, después de los hallazgos posteriores de Philip Levine y Rufus Stetson. [48] El suero que condujo al descubrimiento se produjo inmunizando conejos con glóbulos rojos de un macaco rhesus . El antígeno que indujo esta inmunización fue designado por ellos como factor Rh para indicar que se había utilizado sangre rhesus para la producción del suero. [49]
En 1939, Phillip Levine y Rufus Stetson publicaron en un primer informe de caso las consecuencias clínicas del factor Rh no reconocido , la reacción hemolítica a la transfusión y la enfermedad hemolítica del recién nacido en su forma más grave. [50] Se reconoció que el suero de la mujer reportada se aglutinaba con glóbulos rojos de aproximadamente el 80% de las personas, aunque los grupos sanguíneos conocidos en ese momento, en particular el ABO , coincidían. No se le dio ningún nombre a esta aglutinina cuando se describió. En 1940, Landsteiner y Wiener hicieron la conexión con su descubrimiento anterior, informando de un suero que también reaccionaba con aproximadamente el 85% de diferentes glóbulos rojos humanos. [51]
En 1941, Grupo O: una paciente de Irvington, Nueva Jersey , EE. UU., dio a luz a un bebé normal [ aclaración necesaria ] en 1931; este embarazo fue seguido por un largo período de esterilidad. El segundo embarazo (abril de 1941) resultó en un bebé con ictericia grave . [52] En mayo de 1941, estuvo disponible el tercer suero anti-Rh (MS) del Grupo O. [52]
Basándose en las similitudes serológicas, el "factor Rh" se utilizó posteriormente también para los antígenos, y el anti-Rh para los anticuerpos encontrados en humanos, como los descritos previamente por Levine y Stetson. Aunque las diferencias entre estos dos sueros se demostraron ya en 1942 y claramente en 1963, el término "Rh", ya ampliamente utilizado, se mantuvo para los anticuerpos humanos descritos clínicamente que son diferentes de los relacionados con el mono rhesus. Este factor real encontrado en el macaco rhesus se clasificó en el sistema de antígenos Landsteiner-Weiner (antígeno LW, anticuerpo anti-LW) en honor a los descubridores. [53] [54]
Se reconoció que el factor Rh era sólo uno de los antígenos de un sistema de varios. Basándose en diferentes modelos de herencia genética, se desarrollaron dos terminologías diferentes; ambas siguen utilizándose.
Pronto se comprendió la importancia clínica de este antígeno D altamente inmunizante (es decir, el factor Rh). Algunas de las claves fueron reconocer su importancia para la transfusión sanguínea (incluidas las pruebas diagnósticas fiables), la enfermedad hemolítica del recién nacido (incluida la exanguinotransfusión ) y, muy importante, su prevención mediante detección y profilaxis .
El descubrimiento de ADN fetal libre de células en la circulación materna por Holzgrieve et al. condujo a la genotipificación no invasiva de los genes Rh fetales en muchos países.