La interleucina 24 (IL-24) es una proteína de la familia de las interleucinas , un tipo de molécula de señalización de citocinas en el sistema inmunitario. En los seres humanos, esta proteína está codificada por el gen IL24 .
IL-24 es una citocina perteneciente a la familia de citocinas IL-10 que envía señales a través de dos receptores heterodiméricos : IL-20R1 / IL-20R2 e IL-22R1/IL-20R2. Esta interleucina también se conoce como 7 asociada a la diferenciación del melanoma ( mda-7 ) debido a su descubrimiento como proteína supresora de tumores . IL-24 parece controlar la supervivencia y proliferación celular al inducir la activación rápida de factores de transcripción particulares llamados STAT1 y STAT3 . Esta citocina es liberada predominantemente por monocitos activados , macrófagos y células T helper 2 (Th2) [5] y actúa sobre la piel, los pulmones y los tejidos reproductivos. IL-24 desempeña funciones importantes en la cicatrización de heridas, la artritis , la psoriasis y el cáncer . [6] [7] [8] Varios estudios han demostrado que la muerte celular ocurre en células/líneas celulares cancerosas después de la exposición a IL-24. [9] [10] El gen de IL-24 se encuentra en el cromosoma 1 en los humanos. [11]
La estructura de la IL-24 se ha descubierto mediante cristalización mediante la fusión de un enlace flexible con un ligando a sus dos receptores, IL-22R1 e IL-20R2. La estructura reveló que hay una falta de disulfuros , que están presentes en la mayoría de las citocinas, y es probablemente la razón por la que la IL-24 es inestable en comparación con otras interleucinas. [12]
La IL-24 es una proteína secretada que se conserva en gran medida a lo largo de la evolución, con homología de secuencia entre especies, incluidas la levadura, el perro, el gato, el mono y la vaca. Se encuentra en el cromosoma 1q32-33 en los seres humanos, junto con varios otros miembros de la familia de genes de citocinas IL-10 . La IL-24 abarca siete exones y seis intrones . El ADNc de la IL-24 tiene una longitud de 1718 pares de bases y codifica una proteína de 206 aminoácidos con un tamaño molecular previsto de ˜24 kDa. La IL-24 también contiene un motivo característico de la IL-10 en los aminoácidos 101-121 compartido por otras citocinas miembros de la familia IL-10. La IL-24 posiblemente pueda formar dímeros funcionalmente activos debido a la presencia de posibles enlaces disulfuro. Los investigadores identificaron varias variantes de empalme de la IL-24 que carecen de uno o más exones. [13] El péptido señal en IL-24 tiene el doble de longitud que en otras citocinas humanas relacionadas (51 aminoácidos), y la masa molecular prevista del monómero de IL-24 es de 18,3 kDa. [14]
La IL-24 funciona como una citocina (en bajas concentraciones). Su papel fisiológico normal está relacionado con la cicatrización de heridas (en las células normales de la piel, suprime la proliferación de queratinocitos durante la cicatrización de heridas [15] ) y la protección contra enfermedades causadas por bacterias (por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis , Salmonella typhimurium , Pseudomonas aeruginosa ). También es importante en enfermedades autoinmunes como la psoriasis , la artritis reumatoide o la espondiloartropatía.
La IL-24 lleva a cabo sus funciones a través de dos tipos de receptores de membrana (IL-22R1/IL-20R2 e IL-20R1/IL-20R2) con activación simultánea de la vía JAK/transductor de señales y activador de la transcripción ( STAT ) dentro de sus dominios citoplasmáticos. [16] La IL-24 es un tipo de citocina que interactúa frecuentemente con los receptores de citocinas de clase 2. La IL-24 puede formar IL-20R1/IL-20R2 e IL-22R1/IL-20R2 que se comparten con las otras IL-20SFC y la IL-22. La IL-20SFC es una subfamilia de citocinas de la IL-20 que incluye a la IL-19 , la IL-20 y la IL-24. Todas ellas envían señales a través de la cadena común que es la IL-20R2. A través de estos dos tipos de receptores de membrana (IL-22R1/IL-20R2 e IL-20R1/IL-20R2), se activa simultáneamente la vía JAK/transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) dentro de sus dominios citoplasmáticos . [16]
Aunque pertenece al mismo grupo de citocinas que la IL-10 , tiene un efecto diferente sobre el sistema inmunológico. La IL-10 es una citocina supresora que suprime la inflamación y al mismo tiempo mantiene las funciones inmunomoduladoras. Además de las funciones fisiológicas normales, la IL-24 inhibe el crecimiento tumoral, la invasión, la metástasis y la angiogénesis . [17]
La IL-24 puede ser producida por células mieloides (en respuesta a productos microbianos a través de TLR ), células linfoides y células epiteliales en respuesta a la estimulación con citocinas. La IL-24 también puede amortiguar las primeras rondas de expansión de células CD8 para prevenir respuestas descontroladas de células T. Después de la combinación de estimulación anti-IgM y CD40-L, los linfocitos B también pueden inducir la expresión de IL-24. En respuesta a las células inmunes, las células no linfoides como los melanocitos también pueden producir IL-24. [18]
La IL-24 es una citocina inmunomoduladora que también puede mostrar amplios efectos supresores específicos del cáncer. Las actividades supresoras de tumores de la IL-24 incluyen la inhibición de la angiogénesis , la sensibilización a la quimioterapia y la inducción de la apoptosis específica del cáncer . Dado su efecto apoptótico ubicuo sobre las células malignas , la falta de efecto sobre las células normales y la ausencia de efectos secundarios significativos, la IL-24 es un candidato importante para la terapia del cáncer. [19]
La IL-24 es capaz de inducir la apoptosis a través de mecanismos de señalización tanto intracelulares como extracelulares. La proteína IL-24 secretada induce una expresión robusta de IL-24 endógena y la consiguiente inducción de la destrucción específica del tumor a través de una vía mediada por el estrés del RE, así como por la producción de ROS . El estrés del RE es la vía inicial en la apoptosis inducida por IL-24. [19]
Una pregunta importante, que quedó sin resolver, es por qué IL-24 tiene la capacidad de inducir selectivamente la apoptosis en un amplio espectro de líneas celulares derivadas del cáncer humano sin dañar las células normales. Una posible razón para este efecto de eliminación diferencial involucra diferencias bioquímicas inherentes entre las células normales y cancerosas (estrés del ER, producción de ROS y ceramida ); otra posibilidad es que IL-24 sea capaz de dirigirse a una molécula que solo desencadena la apoptosis en células cancerosas. La tercera opción para este efecto de eliminación diferencial es que ambas hipótesis anteriores sean correctas. [19]
La IL-24 es capaz de inducir la autofagia tóxica en células cancerosas in vitro y en modelos animales in vivo. Estudios independientes anteriores también han demostrado que la citocina puede desempeñar un papel en la inflamación en casos de enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, enfermedad cardiovascular, artritis reumatoide, tuberculosis e infecciones virales. [20]
Las citocinas secundarias que provocan respuestas inmunitarias antitumorales son estimuladas por IL-24. Estas citocinas secundarias incluyen TNF-α , IFN-gamma e IL-1 , que inducen la apoptosis. [21] IL-24 también inhibe el cáncer al bloquear las actividades de VEGF y TGF-alfa a través de la inhibición de Src , un protooncogén, dentro de las células tumorales e inhibiendo la diferenciación de células epiteliales. [22] IL-24 también induce apoptosis al inducir más estrés en el retículo endoplasmático. [23]
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