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Hormona liberadora de gonadotropina

La hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ) es una hormona liberadora responsable de la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) de la hipófisis anterior . La GnRH es una hormona peptídica trópica sintetizada y liberada por las neuronas GnRH dentro del hipotálamo . El péptido pertenece a la familia de las hormonas liberadoras de gonadotropina . Constituye el paso inicial en el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal . [ cita requerida ]

Estructura

La identidad [5] de GnRH fue aclarada por los premios Nobel de 1977 Roger Guillemin y Andrew V. Schally : [6]

piroglu -His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2

Como es estándar para la representación de péptidos , la secuencia se da desde el extremo amino al extremo carboxilo; también es estándar la omisión de la designación de quiralidad, con el supuesto de que todos los aminoácidos están en su forma L. Las abreviaturas son las abreviaturas estándar para los aminoácidos proteinogénicos correspondientes , excepto para pyroGlu , que se refiere al ácido piroglutámico , un derivado del ácido glutámico. El NH2 en el extremo carboxilo indica que en lugar de terminar como un carboxilato libre, termina como una carboxamida .

Síntesis

El gen GNRH1 , precursor de la GnRH, se encuentra en el cromosoma 8. En los mamíferos, el producto final decapéptido lineal se sintetiza a partir de una preprohormona de 89 aminoácidos en el hipotálamo anterior preóptico. Es el objetivo de varios mecanismos reguladores del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal , como la inhibición por el aumento de los niveles de estrógeno en el cuerpo.

Función

La GnRH se secreta en el torrente sanguíneo portal hipofisario en la eminencia media . [7] La ​​sangre portal transporta la GnRH a la glándula pituitaria , que contiene las células gonadotropas , donde la GnRH activa su propio receptor , el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), un receptor acoplado a la proteína G de siete transmembrana que estimula la isoforma beta de la fosfoinosítido fosfolipasa C , que luego moviliza calcio y proteína quinasa C. Esto da como resultado la activación de proteínas involucradas en la síntesis y secreción de las gonadotropinas LH y FSH. La GnRH se degrada por proteólisis en unos pocos minutos.

La actividad de GnRH aumenta durante la vida fetal, disminuye brevemente después del nacimiento debido al efecto de las hormonas placentarias y luego se eleva nuevamente durante los primeros uno a seis meses de vida en un período conocido como minipubertad, durante el cual las gonadotropinas y los esteroides sexuales contribuyen al desarrollo de los órganos sexuales. [8] La GnRH es muy baja durante la infancia y se reactiva en la pubertad durante la adolescencia. Durante los años reproductivos, la actividad pulsátil es fundamental para una función reproductiva exitosa, controlada por bucles de retroalimentación. Sin embargo, una vez que se establece un embarazo, la actividad de GnRH no es necesaria. La actividad pulsátil puede verse alterada por una enfermedad hipotálamo-hipofisaria, ya sea disfunción (es decir, supresión hipotalámica ) o lesiones orgánicas (traumatismo, tumor). Los niveles elevados de prolactina disminuyen la actividad de GnRH. Por el contrario, la hiperinsulinemia aumenta la actividad pulsátil, lo que lleva a una actividad desordenada de LH y FSH, como se observa en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). La formación de GnRH está congénitamente ausente en el síndrome de Kallmann .

Control de FSH y LH

En la hipófisis, la GnRH estimula la síntesis y secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). [9] Estos procesos están controlados por el tamaño y la frecuencia de los pulsos de GnRH, así como por la retroalimentación de los andrógenos y los estrógenos . Los pulsos de GnRH de baja frecuencia son necesarios para la liberación de FSH, mientras que los pulsos de GnRH de alta frecuencia estimulan los pulsos de LH de manera uno a uno. [10]

Existen diferencias en la secreción de GnRH entre mujeres y hombres. En los hombres, la GnRH se secreta en pulsos a una frecuencia constante; sin embargo, en las mujeres, la frecuencia de los pulsos varía durante el ciclo menstrual y hay un gran pico de GnRH justo antes de la ovulación. [11]

La secreción de GnRH es pulsátil en todos los vertebrados [12] y es necesaria para una función reproductiva correcta. Por tanto, una única hormona, la GnRH1, controla un proceso complejo de crecimiento folicular , ovulación y mantenimiento del cuerpo lúteo en la hembra, y de espermatogénesis en el macho.

Neurohormona

La GnRH se considera una neurohormona , una hormona producida en una célula neuronal específica y liberada en su terminal neuronal . Un área clave para la producción de GnRH es el área preóptica del hipotálamo, que contiene la mayoría de las neuronas secretoras de GnRH. Las neuronas GnRH se originan en la nariz y migran al cerebro, donde se dispersan por todo el tabique medial y el hipotálamo y se conectan por dendritas muy largas de más de 1 milímetro de longitud . Estas se agrupan para recibir una entrada sináptica compartida , un proceso que les permite sincronizar su liberación de GnRH. [7]

Las neuronas GnRH están reguladas por muchas neuronas aferentes diferentes, que utilizan varios transmisores diferentes (incluidos norepinefrina , GABA y glutamato ). Por ejemplo, la dopamina parece estimular la liberación de LH (a través de GnRH) en mujeres preparadas con estrógeno y progesterona; la dopamina puede inhibir la liberación de LH en mujeres ovariectomizadas. [9] La kisspeptina parece ser un regulador importante de la liberación de GnRH. [13] La liberación de GnRH también puede ser regulada por el estrógeno . Se ha informado de que hay neuronas productoras de kisspeptina que también expresan el receptor de estrógeno alfa . [14]

Otros órganos

La GnRH se encuentra en órganos fuera del hipotálamo y la hipófisis, y su papel en otros procesos vitales es poco conocido. Por ejemplo, es probable que la GnRH1 tenga un papel en la placenta y en las gónadas . La GnRH y sus receptores también se encuentran en los cánceres de mama, ovario, próstata y endometrio. [15]

Efectos del comportamiento

La producción/liberación de GnRH es uno de los pocos ejemplos confirmados en los que el comportamiento influye en las hormonas, en lugar de lo contrario. [ cita requerida ] Los peces cíclidos que se vuelven socialmente dominantes a su vez experimentan una regulación positiva de la secreción de GnRH, mientras que los peces cíclidos que son socialmente subordinados tienen una regulación negativa de la secreción de GnRH. [16] Además de la secreción, el entorno social, así como su comportamiento, afectan el tamaño de las neuronas GnRH . Específicamente, los machos que son más territoriales tienen neuronas GnRH más grandes que los machos que son menos territoriales. También se observan diferencias en las hembras, ya que las hembras que crían tienen neuronas GnRH más pequeñas que las hembras que desovan o las de control. [17] Estos ejemplos sugieren que la GnRH es una hormona regulada socialmente. [ cita requerida ]

Varias regiones neuronales del sistema límbico envían señales al hipotálamo para modular la cantidad de producción de GnRH y la frecuencia de los pulsos. Esto ofrece una posible explicación de por qué las influencias psíquicas suelen afectar la función sexual femenina. [18]

Usos médicos

Anteriormente, la GnRH natural se prescribía como clorhidrato de gonadorelina (Factrel) [19] y diacetato de gonadorelina tetrahidratado (Cystorelin) [20] para su uso en el tratamiento de enfermedades humanas. Las modificaciones de la estructura decapeptídica de la GnRH para aumentar la vida media han dado lugar a medicamentos análogos de la GnRH1 que estimulan ( agonistas de la GnRH1 ) o suprimen ( antagonistas de la GnRH ) las gonadotropinas. Estos análogos sintéticos han reemplazado a la hormona natural en el uso clínico.

Su análogo leuprorelina se utiliza en infusión continua para tratar el cáncer de mama , la endometriosis , el cáncer de próstata y, tras una investigación realizada en la década de 1980 por investigadores, entre ellos la Dra. Florence Comite de la Universidad de Yale, se utilizó para tratar la pubertad precoz . [21] [22]

Hay una revisión Cochrane disponible que investiga si los análogos de GnRH, administrados antes o junto con la quimioterapia, podrían prevenir el daño a los ovarios de las mujeres causado por la quimioterapia. [23] Los agonistas de GnRH parecen ser eficaces para proteger los ovarios durante la quimioterapia, en términos de recuperación o mantenimiento de la menstruación, insuficiencia ovárica prematura y ovulación.

Comportamiento sexual animal

La actividad de GnRH influye en una variedad de comportamientos sexuales. Los niveles elevados de GnRH facilitan las exhibiciones y el comportamiento sexual en las hembras. Las inyecciones de GnRH mejoran la solicitación de la cópula (un tipo de exhibición de cortejo) en los gorriones de corona blanca . [24] En los mamíferos , las inyecciones de GnRH facilitan el comportamiento sexual de las hembras, como se muestra con la latencia reducida de la musaraña almizclera ( Suncus murinus ) en la exhibición de los regalos de grupa y el meneo de la cola hacia los machos. [25]

Un aumento de GnRH aumenta la capacidad de testosterona de los machos más allá del nivel natural de testosterona de un macho. Las inyecciones de GnRH en pájaros machos inmediatamente después de un encuentro territorial agresivo dan como resultado niveles de testosterona más altos que los que se observan naturalmente durante un encuentro territorial agresivo. [26]

Un sistema GnRH comprometido tiene efectos adversos sobre la fisiología reproductiva y la conducta maternal . En comparación con los ratones hembra con un sistema GnRH normal, los ratones hembra con una disminución del 30% en las neuronas GnRH son malos cuidadores de sus crías. Estos ratones tienen más probabilidades de dejar a sus crías dispersas en lugar de agrupadas, y tardarán mucho más tiempo en recuperarlas. [27]

Uso veterinario

La hormona natural también se utiliza en medicina veterinaria como tratamiento para el ganado con enfermedad ovárica quística . El análogo sintético deslorelina se utiliza en el control reproductivo veterinario a través de un implante de liberación sostenida.

Otros nombres

Al igual que ocurre con muchas hormonas, la GnRH ha recibido diversos nombres en la literatura médica a lo largo de las décadas desde que se dedujo por primera vez su existencia. Son los siguientes:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000147437 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000015812 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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