Las estatinas (o inhibidores de la HMG-CoA reductasa ) son una clase de medicamentos que reducen la enfermedad y la mortalidad en personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular . [1]
Los efectos secundarios de las estatinas incluyen dolor muscular , mayor riesgo de diabetes y niveles anormales de ciertas enzimas hepáticas en la sangre . [5] Además, tienen efectos adversos raros pero graves, en particular daño muscular y, muy raramente, rabdomiólisis . [6] [7]
Actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa , que desempeña un papel central en la producción de colesterol. Los niveles elevados de colesterol se han asociado con enfermedades cardiovasculares. [8]
El cumplimiento del uso de estatinas por parte de los pacientes es problemático a pesar de la sólida evidencia de sus beneficios. [14] [15]
Usos médicos
Las estatinas se utilizan habitualmente para reducir los niveles de colesterol en sangre y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, con un grado variable de efecto dependiendo de los factores de riesgo subyacentes y el historial de enfermedad cardiovascular. [16] Las guías de práctica clínica generalmente recomiendan que las personas comiencen con la modificación del estilo de vida a través de una dieta para reducir el colesterol y ejercicio físico . Para aquellos que no pueden alcanzar sus objetivos de reducción de lípidos a través de estos métodos, las estatinas pueden ser útiles. [17] [18] El medicamento parece funcionar igualmente bien independientemente del sexo, [19] aunque se describieron algunas diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta al tratamiento. [20]
Si existe un antecedente de enfermedad cardiovascular subyacente, esto tiene un impacto significativo en los efectos de las estatinas. Esto se puede utilizar para dividir el uso de medicamentos en categorías amplias de prevención primaria y secundaria . [21]
La mayoría de las evidencias sugieren que las estatinas también son efectivas para prevenir enfermedades cardíacas en personas con colesterol alto pero sin antecedentes de enfermedad cardíaca. Una revisión Cochrane de 2013 encontró una disminución en el riesgo de muerte y otros resultados negativos sin ninguna evidencia de daño. [4] Por cada 138 personas tratadas durante 5 años, una menos muere; por cada 49 tratadas, una menos tiene un episodio de enfermedad cardíaca. [11] Una revisión de 2011 llegó a conclusiones similares, [25] y una revisión de 2012 encontró beneficios tanto en mujeres como en hombres. [26] Una revisión de 2010 concluyó que el tratamiento sin antecedentes de enfermedad cardiovascular reduce los eventos cardiovasculares en hombres pero no en mujeres, y no proporciona ningún beneficio de mortalidad en ninguno de los sexos. [27] Otros dos metanálisis publicados ese año, uno de los cuales utilizó datos obtenidos exclusivamente de mujeres, no encontraron ningún beneficio de mortalidad en la prevención primaria. [28] [29]
El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) recomienda el tratamiento con estatinas para adultos con un riesgo estimado de desarrollar enfermedad cardiovascular a 10 años superior al 10 %. [30] Las directrices del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón recomiendan el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en adultos con colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,9 mmol/l) o en aquellos con diabetes, de 40 a 75 años con LDL-C 70-190 mg/dl (1,8-4,9 mmol/dl); o en aquellos con un riesgo de 10 años de desarrollar un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular del 7,5 % o más. En este último grupo, la asignación de estatinas no fue automática, sino que se recomendó que se realizara solo después de una discusión sobre el riesgo entre el médico y el paciente con una toma de decisiones compartida donde se abordan otros factores de riesgo y el estilo de vida, se sopesa el potencial beneficio de una estatina frente al potencial de efectos adversos o interacciones farmacológicas y se obtiene la preferencia informada del paciente. Además, si una decisión de riesgo era incierta, se sugirieron factores como los antecedentes familiares, la puntuación de calcio coronario, el índice tobillo-brazo y una prueba de inflamación ( hs-CRP ≥ 2,0 mg/L) para informar la decisión de riesgo. Otros factores que podrían usarse fueron un LDL-C ≥ 160 mg/dL (4,14 mmol/L) o un riesgo de por vida muy alto. [31] Sin embargo, los críticos como Steven E. Nissen dicen que las directrices de la AHA/ACC no se validaron adecuadamente, sobreestiman el riesgo en al menos un 50% y recomiendan estatinas para personas que no se beneficiarán, basándose en poblaciones cuyo riesgo observado es menor que el previsto por las directrices. [32] La Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis recomiendan el uso de estatinas para la prevención primaria, dependiendo de la puntuación cardiovascular estimada inicial y los umbrales de LDL. [33]
Prevención secundaria
Las estatinas son eficaces para reducir la mortalidad en personas con enfermedad cardiovascular preexistente . [34] La enfermedad preexistente puede tener muchas manifestaciones. Las enfermedades definitorias incluyen un ataque cardíaco previo, accidente cerebrovascular, angina estable o inestable , aneurisma aórtico u otra enfermedad isquémica arterial , en presencia de aterosclerosis. [21] También se recomienda su uso en personas con alto riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria. [35] En promedio, las estatinas pueden reducir el colesterol LDL en 1,8 mmol/L (70 mg/dL), lo que se traduce en una disminución estimada del 60% en el número de eventos cardíacos (ataque cardíaco, muerte cardíaca súbita ) y un riesgo reducido del 17% de accidente cerebrovascular después del tratamiento a largo plazo. [36] Se observa un mayor beneficio con la terapia con estatinas de alta intensidad. [37] Tienen menos efecto que los fibratos o la niacina en la reducción de los triglicéridos y el aumento del colesterol HDL ("colesterol bueno"). [38] [39]
Ningún estudio ha examinado el efecto de las estatinas sobre la cognición en pacientes con ACV previo. Sin embargo, dos estudios a gran escala (HPS y PROSPER) que incluyeron a personas con enfermedades vasculares informaron que la simvastatina y la pravastatina no afectaron la cognición. [40]
Se han estudiado las estatinas para mejorar los resultados quirúrgicos en cirugía cardíaca y vascular. [41] La mortalidad y los eventos cardiovasculares adversos se redujeron en los grupos que recibieron estatinas. [42]
Se han realizado estudios en adultos mayores que reciben tratamiento con estatinas al momento del alta hospitalaria después de una internación . Las personas con isquemia cardíaca que no habían recibido previamente estatinas al momento de la admisión tienen un menor riesgo de eventos adversos cardíacos importantes y reingreso hospitalario dos años después de la hospitalización. [43] [44]
Oferta de productos con estatinas: eficacia comparativa
Todas las estatinas parecen ser eficaces independientemente de su potencia o grado de reducción del colesterol. [25] [45] [46] La simvastatina y la pravastatina parecen tener una incidencia reducida de efectos secundarios. [5] [47] [48]
Mujeres y niños
Según la revisión sistemática Cochrane de 2015, la atorvastatina mostró un mayor efecto reductor del colesterol en mujeres que en hombres en comparación con la rosuvastatina. [49]
En los niños, las estatinas son eficaces para reducir los niveles de colesterol en aquellos con hipercolesterolemia familiar . [50] Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está clara. [50] [51] Algunos recomiendan que si los cambios en el estilo de vida no son suficientes, las estatinas se deben iniciar a los 8 años de edad. [52]
Hipercolesterolemia familiar
Las estatinas pueden ser menos eficaces para reducir el colesterol LDL en personas con hipercolesterolemia familiar, especialmente aquellas con deficiencias homocigóticas . [53] Estas personas tienen defectos generalmente en los genes del receptor de LDL o de la apolipoproteína B , ambos responsables de la eliminación de LDL de la sangre. [54] Las estatinas siguen siendo un tratamiento de primera línea en la hipercolesterolemia familiar, [53] aunque pueden ser necesarias otras medidas para reducir el colesterol. [55] En personas con deficiencias homocigóticas, las estatinas aún pueden resultar útiles, aunque en dosis altas y en combinación con otros medicamentos para reducir el colesterol. [56]
Nefropatía inducida por contraste
Un metaanálisis de 2014 concluyó que las estatinas podrían reducir el riesgo de nefropatía inducida por contraste en un 53 % en personas sometidas a angiografía coronaria o intervenciones percutáneas. Se descubrió que el efecto era más fuerte entre quienes tenían disfunción renal preexistente o diabetes mellitus. [57]
Enfermedad renal crónica
El riesgo de enfermedad cardiovascular es similar en personas con enfermedad renal crónica y enfermedad de la arteria coronaria y a menudo se sugieren las estatinas. [16] Hay cierta evidencia de que el uso apropiado de medicamentos con estatinas en personas con enfermedad renal crónica que no requieren diálisis puede reducir la mortalidad y la incidencia de eventos cardíacos importantes hasta en un 20% y no es tan probable que aumente el riesgo de accidente cerebrovascular o insuficiencia renal. [16]
Asma
Se ha identificado que las estatinas tienen un posible papel complementario en el tratamiento del asma a través de vías antiinflamatorias. [58] Hay evidencia de baja calidad sobre el uso de estatinas en el tratamiento del asma, sin embargo se requiere más investigación para determinar la efectividad y seguridad de esta terapia en personas con asma. [58]
Efectos adversos
Los efectos secundarios adversos más importantes son problemas musculares, un mayor riesgo de diabetes mellitus y un aumento de las enzimas hepáticas en la sangre debido al daño hepático . [5] [65] Durante 5 años de tratamiento con estatinas se producen 75 casos de diabetes, 7,5 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico y 5 casos de daño muscular por cada 10.000 personas tratadas. [34] Esto podría deberse a que las estatinas inhiben la enzima (HMG-CoA reductasa), que es necesaria para producir colesterol, pero también para otros procesos, como la producción de CoQ 10 , que es importante para la función muscular y la regulación del azúcar. [66]
Otros posibles efectos adversos incluyen neuropatía , [67] [68] disfunción pancreática y hepática y disfunción sexual . [69] La tasa a la que ocurren tales eventos ha sido ampliamente debatida, en parte porque la relación riesgo/beneficio de las estatinas en poblaciones de bajo riesgo depende en gran medida de la tasa de eventos adversos. [70] [71] [72] Un metaanálisis Cochrane de ensayos clínicos con estatinas en prevención primaria no encontró evidencia de exceso de eventos adversos entre los tratados con estatinas en comparación con placebo. [4] Otro metaanálisis encontró un aumento del 39% en los eventos adversos en las personas tratadas con estatinas en relación con los que recibieron placebo, pero ningún aumento en los eventos adversos graves. [73] El autor de un estudio argumentó que los eventos adversos son más comunes en la práctica clínica que en los ensayos clínicos aleatorizados . [69] Una revisión sistemática concluyó que, si bien los metanálisis de ensayos clínicos subestiman la tasa de dolor muscular asociado con el uso de estatinas, las tasas de rabdomiólisis siguen siendo "tranquilizadoramente bajas" y similares a las observadas en ensayos clínicos (alrededor de 1 a 2 por 10 000 personas-año). [74] Otra revisión sistemática del Centro Internacional de Salud Circulatoria del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones de Londres concluyó que solo una pequeña fracción de los efectos secundarios informados por personas que toman estatinas son realmente atribuibles a las estatinas. [75]
Efectos cognitivos
Varias revisiones sistemáticas y metanálisis han concluido que la evidencia disponible no respalda una asociación entre el uso de estatinas y el deterioro cognitivo. [76] [77] [78] [79] [80] Una metarevisión de 2010 de ensayos médicos que involucraron a más de 65 000 personas concluyó que las estatinas disminuyeron el riesgo de demencia, enfermedad de Alzheimer e incluso mejoraron el deterioro cognitivo en algunos casos. [81] [ necesita actualización ] Además, tanto el estudio PROSPER (Investigación centrada en el paciente sobre los resultados que prefieren los pacientes con accidente cerebrovascular y la investigación de la efectividad) [82] como el Estudio de protección de la salud (HPS) demostraron que la simvastatina y la pravastatina no afectaron la cognición de los pacientes con factores de riesgo o antecedentes de enfermedades vasculares. [83]
Existen informes de deterioro cognitivo reversible con estatinas. [84] El prospecto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre las estatinas incluye una advertencia sobre el potencial de efectos secundarios cognitivos no graves y reversibles con el medicamento (pérdida de memoria, confusión). [85]
Musculatura
En estudios observacionales, entre el 10 y el 15 % de las personas que toman estatinas experimentan problemas musculares ; en la mayoría de los casos, estos consisten en dolor muscular . [6] Estas tasas, que son mucho más altas que las observadas en ensayos clínicos aleatorizados [74], han sido objeto de un amplio debate y discusión. [34] [86]
Los síntomas musculares y de otro tipo suelen hacer que los pacientes dejen de tomar una estatina. [87] Esto se conoce como intolerancia a las estatinas. Un ensayo controlado aleatorizado (ECA) cruzado múltiple y doble ciego de 2021 en pacientes intolerantes a las estatinas encontró que los efectos adversos, incluido el dolor muscular, fueron similares entre la atorvastatina y el placebo. [88] Un ECA doble ciego más pequeño obtuvo resultados similares. [89] Los resultados de estos estudios ayudan a explicar por qué las tasas de síntomas de estatinas en los estudios observacionales son mucho más altas que en los ECA doble ciego y respaldan la noción de que la diferencia resulta del efecto nocebo ; que los síntomas son causados por expectativas de daño. [90]
Los informes de los medios de comunicación sobre las estatinas suelen ser negativos, y los folletos para pacientes informan a los pacientes de que pueden producirse problemas musculares poco frecuentes pero potencialmente graves durante el tratamiento con estatinas. Esto crea expectativas de daño. Los síntomas de nocebo son reales y molestos y constituyen una barrera importante para el tratamiento. Debido a esto, muchas personas dejan de tomar estatinas [91], que han demostrado en numerosos ensayos clínicos aleatorizados a gran escala que reducen los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las muertes [92] , siempre y cuando las personas sigan tomándolas.
Problemas musculares graves como rabdomiólisis (destrucción de células musculares) y miopatía autoinmune asociada a estatinas ocurren en menos del 0,1% de las personas tratadas. [93] La rabdomiólisis puede a su vez provocar una lesión renal potencialmente mortal . El riesgo de rabdomiólisis inducida por estatinas aumenta con la edad, el uso de medicamentos que interactúan como fibratos y el hipotiroidismo . [94] [95] Los niveles de coenzima Q10 (ubiquinona) disminuyen con el uso de estatinas; [96] Los suplementos de CoQ10 a veces se usan para tratar la miopatía asociada a estatinas, aunque faltan pruebas de su eficacia a partir de 2017. [actualizar][ 97] El gen SLCO1B1 ( miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos de solutos 1B1 ) codifica un polipéptido transportador de aniones orgánicos que participa en la regulación de la absorción de estatinas. En 2008 se descubrió que una variación común en este gen aumentaba significativamente el riesgo de miopatía. [98]
Existen registros de más de 250.000 personas tratadas entre 1998 y 2001 con las estatinas atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. [99] La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,44 por 10.000 pacientes tratados con estatinas distintas de la cerivastatina. Sin embargo, el riesgo era más de 10 veces mayor si se utilizaba cerivastatina o si las estatinas estándar (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) se combinaban con un tratamiento con fibratos ( fenofibrato o gemfibrozilo ). La cerivastatina fue retirada del mercado por su fabricante en 2001. [100]
Algunos investigadores han sugerido que las estatinas hidrófilas, como la fluvastatina, la rosuvastatina y la pravastatina, son menos tóxicas que las estatinas lipófilas, como la atorvastatina, la lovastatina y la simvastatina, pero otros estudios no han encontrado una conexión. [101] La lovastatina induce la expresión del gen atrogin-1 , que se cree que es responsable de promover el daño a las fibras musculares. [101] No parece ocurrir ruptura del tendón. [102]
Diabetes
La relación entre el uso de estatinas y el riesgo de desarrollar diabetes sigue sin estar clara y los resultados de las revisiones son mixtos. [103] [104] [105] [106] Las dosis más altas tienen un mayor efecto, pero la disminución de la enfermedad cardiovascular supera el riesgo de desarrollar diabetes. [107] El uso en mujeres posmenopáusicas se asocia con un mayor riesgo de diabetes. [108] El mecanismo exacto responsable del posible aumento del riesgo de diabetes mellitus asociado con el uso de estatinas no está claro. [105] Sin embargo, hallazgos recientes han indicado la inhibición de HMGCoAR como un mecanismo clave. [109] Se cree que las estatinas disminuyen la absorción de glucosa por parte de las células del torrente sanguíneo en respuesta a la hormona insulina . [105] Una forma en que se cree que esto ocurre es interfiriendo con la síntesis de colesterol que es necesaria para la producción de ciertas proteínas responsables de la absorción de glucosa en las células, como GLUT1 . [105]
La combinación de cualquier estatina con un fibrato o niacina (otras categorías de fármacos hipolipemiantes) aumenta los riesgos de rabdomiólisis a casi 6,0 por 10 000 personas-año. [99] El control de las enzimas hepáticas y la creatina quinasa es especialmente prudente en aquellos que toman estatinas en dosis altas o en aquellos que toman combinaciones de estatinas y fibratos, y es obligatorio en caso de calambres musculares o de deterioro de la función renal . [127]
El consumo de pomelo o jugo de pomelo inhibe el metabolismo de ciertas estatinas, y las naranjas amargas pueden tener un efecto similar. [128] Las furanocumarinas en el jugo de pomelo (es decir, bergamotina y dihidroxibergamotina ) inhiben la enzima citocromo P450 CYP3A4 , que está involucrada en el metabolismo de la mayoría de las estatinas (sin embargo, es un inhibidor principal solo de lovastatina, simvastatina y, en menor grado, atorvastatina) y algunos otros medicamentos [129] (se pensaba que los flavonoides (es decir, naringina ) eran los responsables). Esto aumenta los niveles de la estatina, aumentando el riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis (incluida la miopatía / rabdomiólisis ). La prohibición absoluta del consumo de jugo de pomelo para los usuarios de algunas estatinas es controvertida. [130]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) notificó a los profesionales de la salud sobre las actualizaciones de la información de prescripción relacionada con las interacciones entre los inhibidores de la proteasa y ciertas estatinas. Los inhibidores de la proteasa y las estatinas tomados juntos pueden aumentar los niveles sanguíneos de estatinas y aumentar el riesgo de lesión muscular (miopatía). La forma más grave de miopatía, la rabdomiólisis, puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal, que puede ser fatal. [131]
Osteoporosis y fracturas
Los estudios han demostrado que el uso de estatinas puede proteger contra la osteoporosis y las fracturas o puede inducir osteoporosis y fracturas. [132] [133] [134] [135] Un análisis retrospectivo transversal de toda la población austriaca encontró que el riesgo de contraer osteoporosis depende de la dosis utilizada. [136]
Mecanismo de acción
Atorvastatina unida a la HMG-CoA reductasa: entrada PDB 1hwk [137]La vía de la HMG-CoA reductasa, que es bloqueada por las estatinas al inhibir la enzima limitante de la velocidad HMG-CoA reductasa .
Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas bloquean la vía de síntesis del colesterol en el hígado. Esto es importante porque la mayor parte del colesterol circulante proviene de la fabricación interna en lugar de la dieta. Cuando el hígado ya no puede producir colesterol, los niveles de colesterol en la sangre disminuirán. La síntesis de colesterol parece ocurrir principalmente por la noche, [139] por lo que las estatinas con vidas medias cortas generalmente se toman por la noche para maximizar su efecto. Los estudios han demostrado mayores reducciones de colesterol LDL y total en la simvastatina de acción corta tomada por la noche en lugar de por la mañana, [140] [141] pero no han demostrado ninguna diferencia en la atorvastatina de acción prolongada . [142]
Aumento de la captación de LDL
En los conejos, las células hepáticas detectan los niveles reducidos de colesterol hepático y tratan de compensarlo sintetizando receptores de LDL para extraer el colesterol de la circulación. [143] Esto se logra mediante proteasas que escinden las proteínas de unión al elemento regulador de esterol unidas a la membrana , que luego migran al núcleo y se unen a los elementos de respuesta de esterol. Los elementos de respuesta de esterol luego facilitan el aumento de la transcripción de varias otras proteínas, en particular, el receptor de LDL . El receptor de LDL se transporta a la membrana celular del hígado y se une a las partículas de LDL y VLDL que pasan , mediando su absorción en el hígado, donde el colesterol se reprocesa en sales biliares y otros subproductos. Esto da como resultado un efecto neto de menos LDL circulante en la sangre. [ cita requerida ]
Disminución de la prenilación de proteínas específicas
Las estatinas, al inhibir la vía de la HMG CoA reductasa, inhiben la síntesis descendente de isoprenoides, como el pirofosfato de farnesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo . La inhibición de la prenilación de proteínas como RhoA (y la posterior inhibición de la proteína quinasa asociada a Rho ) puede estar involucrada, al menos parcialmente, en la mejora de la función endotelial, la modulación de la función inmune y otros beneficios cardiovasculares pleiotrópicos de las estatinas, [144] [145] [146] [147] [148] [149] así como en el hecho de que una serie de otros medicamentos que reducen el LDL no han mostrado los mismos beneficios del riesgo cardiovascular en estudios que las estatinas, [150] y también pueden explicar algunos de los beneficios observados en la reducción del cáncer con estatinas. [151] Además, el efecto inhibidor sobre la prenilación de proteínas también puede estar involucrado en una serie de efectos secundarios no deseados asociados con las estatinas, incluido el dolor muscular (miopatía) [152] y el nivel elevado de azúcar en sangre (diabetes). [153]
Otros efectos
Como se señaló anteriormente, las estatinas exhiben una acción más allá de la actividad reductora de lípidos en la prevención de la aterosclerosis a través de los llamados "efectos pleiotrópicos de las estatinas". [147] Los efectos pleiotrópicos de las estatinas siguen siendo controvertidos. [154] El ensayo ASTEROID mostró evidencia ecográfica directa de regresión del ateroma durante la terapia con estatinas. [155] Los investigadores plantean la hipótesis de que las estatinas previenen la enfermedad cardiovascular a través de cuatro mecanismos propuestos (todos ellos temas de un gran cuerpo de investigación biomédica): [154]
En 2008, el ensayo JUPITER mostró que las estatinas proporcionaban beneficios en aquellos que no tenían antecedentes de colesterol alto o enfermedad cardíaca, pero solo en aquellos con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), un indicador de inflamación. [156] El estudio ha sido criticado debido a fallas percibidas en el diseño del estudio, [157] [158] [159] aunque Paul M. Ridker , investigador principal del ensayo JUPITER, ha respondido a estas críticas extensamente. [160]
Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]
^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Como el objetivo de las estatinas, la HMG-CoA reductasa, es muy similar entre eucariotas y arqueas , las estatinas también actúan como antibióticos contra las arqueas al inhibir la biosíntesis de mevalonato de las arqueas. Esto se ha demostrado in vivo e in vitro. [161] Dado que los pacientes con un fenotipo de estreñimiento presentan una mayor abundancia de arqueas metanogénicas en el intestino, se ha propuesto el uso de estatinas para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y, en realidad, puede ser uno de los beneficios ocultos del uso de estatinas. [162] [163]
Formularios disponibles
Las estatinas se dividen en dos grupos: derivadas de la fermentación y sintéticas . En la siguiente tabla se enumeran algunos tipos específicos. Tenga en cuenta que las marcas comerciales asociadas pueden variar entre países.
La potencia de reducción de LDL varía entre los agentes. La cerivastatina es el más potente (retirado del mercado en agosto de 2001 debido al riesgo de rabdomiólisis grave), seguido por (en orden de potencia decreciente) rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina y fluvastatina. [174] La potencia relativa de la pitavastatina aún no se ha establecido por completo, pero los estudios preliminares indican una potencia similar a la de la rosuvastatina. [175]
El hongo ostra , un hongo culinario, contiene naturalmente lovastatina.
Algunos tipos de estatinas se encuentran de forma natural y se pueden encontrar en alimentos como los hongos ostra y el arroz de levadura roja . Los ensayos controlados aleatorios han demostrado que estos alimentos reducen el colesterol circulante, pero se ha determinado que la calidad de los ensayos es baja. [176]
Debido a la expiración de la patente, la mayoría de las estatinas de marca de gran éxito han sido genéricas desde 2012, incluida la atorvastatina, el fármaco de marca de mayor venta [177] . [178] [179] [180] [181] [182] [183] [184]
^ Ya no se recomienda la dosis de 80 mg debido al mayor riesgo de rabdomiólisis.
Historia
El papel del colesterol en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares se dilucidó en la segunda mitad del siglo XX. [185] Esta hipótesis lipídica impulsó los intentos de reducir la carga de enfermedades cardiovasculares mediante la reducción del colesterol. El tratamiento consistió principalmente en medidas dietéticas , como una dieta baja en grasas , y medicamentos mal tolerados, como el clofibrato , la colestiramina y el ácido nicotínico . El investigador del colesterol Daniel Steinberg escribe que, si bien el Ensayo de Prevención Primaria Coronaria de 1984 demostró que la reducción del colesterol podía reducir significativamente el riesgo de ataques cardíacos y angina de pecho, los médicos, incluidos los cardiólogos, seguían en gran medida sin estar convencidos. [186] Los científicos en entornos académicos y la industria farmacéutica comenzaron a intentar desarrollar un fármaco para reducir el colesterol de forma más eficaz. Había varios objetivos potenciales, con 30 pasos en la síntesis de colesterol a partir de la acetil-coenzima A. [187]
En 1971, Akira Endo , un bioquímico japonés que trabajaba para la compañía farmacéutica Sankyo , comenzó a investigar este problema. La investigación ya había demostrado que el colesterol es fabricado principalmente por el cuerpo en el hígado con la enzima HMG-CoA reductasa. [12] Endo y su equipo razonaron que ciertos microorganismos pueden producir inhibidores de la enzima para defenderse contra otros organismos, ya que el mevalonato es un precursor de muchas sustancias requeridas por los organismos para el mantenimiento de sus paredes celulares o citoesqueleto ( isoprenoides ). [138] El primer agente que identificaron fue la mevastatina (ML-236B), una molécula producida por el hongo Penicillium citrinum . [ cita requerida ]
Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo llamó compactina y publicó su informe en 1976. [188] El grupo británico menciona propiedades antifúngicas, sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa. [189] [190] La mevastatina nunca se comercializó, debido a sus efectos adversos de tumores, deterioro muscular y, a veces, muerte en perros de laboratorio. P. Roy Vagelos , científico jefe y más tarde director ejecutivo de Merck & Co , estaba interesado e hizo varios viajes a Japón a partir de 1975. En 1978, Merck había aislado la lovastatina (mevinolina, MK803) del hongo Aspergillus terreus , comercializado por primera vez en 1987 como Mevacor. [12]
En la década de 1990, como resultado de campañas públicas, la gente en los Estados Unidos se familiarizó con sus cifras de colesterol y la diferencia entre el colesterol HDL y LDL, y varias compañías farmacéuticas comenzaron a producir sus propias estatinas, como la pravastatina (Pravachol), fabricada por Sankyo y Bristol-Myers Squibb . En abril de 1994, se anunciaron los resultados de un estudio patrocinado por Merck, el Scandinavian Simvastatin Survival Study . Los investigadores probaron la simvastatina , posteriormente vendida por Merck como Zocor, en 4.444 pacientes con colesterol alto y enfermedad cardíaca. Después de cinco años, el estudio concluyó que los pacientes vieron una reducción del 35% en su colesterol, y sus probabilidades de morir de un ataque cardíaco se redujeron en un 42%. [12] [191] En 1995, Zocor y Mevacor le hicieron ganar a Merck más de mil millones de dólares . [12]
A partir de 2016, [actualizar]las afirmaciones engañosas que exageraban los efectos adversos de las estatinas habían recibido una amplia cobertura mediática, con el consiguiente impacto negativo en la salud pública. [34] La controversia sobre la eficacia de las estatinas en la literatura médica se amplificó en los medios populares a principios de la década de 2010, lo que llevó a unas 200.000 personas en el Reino Unido a dejar de usar estatinas durante un período de seis meses hasta mediados de 2016, según los autores de un estudio financiado por la British Heart Foundation. Estimaron que podría haber hasta 2.000 ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares adicionales durante los siguientes 10 años como consecuencia. [194] Un efecto no deseado de la controversia académica sobre las estatinas ha sido la propagación de terapias alternativas científicamente cuestionables . El cardiólogo Steven Nissen de la Clínica Cleveland comentó: "Estamos perdiendo la batalla por los corazones y las mentes de nuestros pacientes ante sitios web..." [195] que promueven terapias médicas no probadas. Harriet Hall ve un espectro de "negacionismo de las estatinas" que va desde afirmaciones pseudocientíficas hasta la subestimación de los beneficios y la exageración de los efectos secundarios, todo lo cual es contrario a la evidencia científica. [196]
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