El receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA 2 ), también conocido como GPR109A y receptor 1 de niacina (NIACR1), es una proteína que en humanos está codificada (su formación está dirigida) por el gen HCAR2 y en roedores por el gen Hcar2 . [5] [6] [7] [8] El gen HCAR2 humano está ubicado en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 12 en la posición 24.31 (anotado como 12q24.31). [9] Al igual que los otros dos receptores de ácido hidroxicarboxílico , HCA 1 y HCA 3 , HCA 2 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) ubicado en la membrana superficial de las células. [5] [10] HCA 2 se une y, por lo tanto, es activado por el ácido D-β-hidroxibutírico (en adelante denominado ácido β-hidroxibutírico), el ácido butírico y la niacina (también conocida como ácido nicotínico). [7] [8] Los ácidos β-hidroxibutírico y butírico se consideran agentes endógenos que activan el HCA 2 . En condiciones normales, los niveles de niacina en sangre son demasiado bajos para hacerlo: se administra como fármaco en dosis altas para alcanzar niveles que activen el HCA 2 . [11]
El ácido β-hidroxibutírico, el ácido butírico y la niacina tienen acciones independientes del HCA 2 . Por ejemplo: 1) el ácido β-hidroxibutírico activa el receptor 3 de ácidos grasos libres [12] e inhibe algunas histonas desacetilasas que regulan la expresión de varios genes, aumentan la producción de trifosfato de adenosina mitocondrial y promueven las defensas antioxidantes ; [13] 2) el ácido butírico activa el receptor 2 de ácidos grasos libres y, al igual que el ácido β-hidroxibutírico, activa el receptor 3 de ácidos grasos libres [14] e inhibe algunas histonas desacetilasas; [15] y 3) la niacina es un precursor de NAD + (ver nicotinamida adenina dinucleótido ) que cuando se convierte en NAD + puede alterar más de 500 reacciones enzimáticas que desempeñan funciones clave en la regulación de la inflamación , las funciones de las mitocondrias , la autofagia y la apoptosis . [13] En consecuencia, los estudios que examinan las funciones de HCA 2 basadas en las acciones del ácido butírico, ácido β-hidroxibutírico, niacina u otros activadores de HCA 2 deben proporcionar datos que indiquen que en realidad lo hacen activando HCA 2 . Una forma comúnmente utilizada de hacer esto es mostrar que los activadores tienen efectos reducidos o nulos sobre las células o animales con desactivación del gen Hca2 (es decir, células o animales a los que se les eliminaron o inactivaron los genes HCa2 ) o sobre células o animales con desactivación del gen (es decir, células o animales cuya capacidad de los genes HCa2 para expresar HCA 2 se redujo considerablemente). [16] Los estudios aquí presentados sobre los activadores de HCA 2 se centran en aquellos que incluyeron experimentos en células y animales con desactivación y/o desactivación del gen Hca2 .
Los estudios, realizados principalmente en animales y células extraídas de animales o humanos, muestran o sugieren que el HCA 2 funciona para 1) inhibir la lipólisis y 2) inhibir la inflamación y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de ciertas enfermedades en las que la inflamación contribuye a su desarrollo y/o gravedad. [13] [17] [18] Estas enfermedades incluyen: aterosclerosis , [19] accidente cerebrovascular , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , esclerosis múltiple , dolor patológico (es decir, dolor debido a la activación anormal de las neuronas ), [13] mastitis , [20 ] hepatitis debido al consumo excesivo de alcohol, [21] enfermedades inflamatorias intestinales , cáncer de colon , [22] y, posiblemente, psoriasis [23] y daño cerebral debido al consumo excesivo de alcohol. [24]
HCA 2 comúnmente se forma y se considera un homodímero , es decir, que está compuesto por dos proteínas HCA 2 unidas. Sin embargo, se ha detectado un heterodímero compuesto por la proteína HCA 2 unida a la proteína HCA 3 en células HEK 293 de riñón embrionario humano . Los genes humanos HCAR2 y HCAR3 se encuentran uno al lado del otro en el cromosoma 12 en la posición 24.31 y tienen una homología de secuencia de aminoácidos superior al 95%. Si bien no parece haber diferencias significativas en las respuestas desencadenadas por la activación de las células que expresan el homodímero HCA 2 versus las proteínas heterodímeras HCA 2 /HCA 3 , se necesitan más estudios para confirmarlo. [13] Además: 1) HCA 2 y HCA 1 se encuentran en la mayoría de las especies de mamíferos, pero HCA 3 se encuentra solo en primates superiores [5] y 2) las proteínas monodiméricas HCA 2 y HCA 3 pueden mostrar sensibilidades de ligando muy diferentes, por ejemplo, niacina. se une y activa HCA 2 pero no se une o sólo se une débilmente y activa HCA 3 . [25] Los estudios sobre HCA 2 en células y tejidos humanos no han determinado en qué medida estas células y tejidos también expresan HCA 3 y forman heterodímeros HCA 3 -HCA 3 . Es posible que sea necesario revisar los estudios citados aquí si estudios futuros encuentran que los heterodímeros HCA 2 -HCA 3 están involucrados en los efectos de los "activadores de HCA 2 ". [13]
HCA 2 se expresa por: 1) ciertas células del sistema inmunológico , por ejemplo, neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas dérmicas , [18] y linfocitos ; [13] 2) células del intestino delgado y del epitelio del colon que miran hacia la luz intestinal ; [26] 3) las células epiteliales de la piel , los queratinocitos y las células de Langerhans ; [27] 4) células grasas del tejido adiposo marrón y blanco ; [28] 5) células en el epitelio de la glándula mamaria ; [20] 6) hepatocitos ; 7) osteoclastos multinucleados en tejidos óseos; 8) podocitos renales ; [13] y 9) células en el sistema nervioso , por ejemplo, células de microglía en la corteza cerebral y el hipocampo del cerebro , [24] células en el epitelio pigmentario de la retina del ojo , [29] [30] los astrocitos y neuronas en la región ventrolateral rostral del cerebro. médula , y las células gliales satélite y de Schwann del sistema nervioso periférico . [13]
Además del ácido butírico, el ácido β-hidroxibutírico y la niacina, se ha informado que los siguientes agentes activan el HCA 2 : fumarato de monometilo , [27] fumarato de dimetilo (el fumarato de dimetilo es un profármaco , es decir, no activa directamente el HCA 2 pero sí rápidamente convertido en intestinos animales a monometilfumarato [23] [31] ), [13] [32] Acifran (Acifran también se une a HCA 3 pero con menos afinidad por él que por HCA 3 [25] ), Acipimox , SCH 900271 , [27] MK-6892, [33] MK-1903, [34] GSK256073, [35] y N2L. [36]
La lipólisis es la vía metabólica en la que los triglicéridos se hidrolizan , es decir, se descomponen enzimáticamente, en sus componentes ácidos grasos libres y glicerol . La activación de esta vía lleva a las células grasas a liberar los ácidos grasos recién liberados a la circulación y, por lo tanto, aumenta los niveles séricos de ácidos grasos libres; la inhibición de esta lipólisis conduce a caídas en los niveles séricos de ácidos grasos libres. La inyección intravascular de niacina en ratones de control redujo rápidamente sus niveles de ácidos grasos séricos, pero no lo hizo en ratones con genes inactivados Hcar2 . Por lo tanto, HCA 2 funciona para inhibir la lipólisis y reducir los niveles de ácidos grasos séricos en ratones. [37] La niacina también inhibe la lipólisis para reducir los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres en humanos. Además, el fármaco activador de HCA 2 , MK-1903, cuando fue tomado por vía oral por voluntarios sanos en ensayos clínicos de fase 1 y 2 , redujo drásticamente sus niveles de ácidos grasos libres en plasma. Al igual que la niacina, el enrojecimiento fue el único efecto adverso importante del fármaco. Sin embargo, a diferencia de la niacina, MK-1903 tuvo muchos menos efectos que la niacina sobre los niveles plasmáticos de triglicéridos y HDL-c] (es decir, lipoproteínas de alta densidad asociadas al colesterol ), que son los objetivos terapéuticos de la niacina para tratar la hiperlipidemia primaria y la hipertrigliceridemia . Estos hallazgos sugieren, aunque se necesitan más estudios, para determinar si la niacina y Mk-1903 inhiben la lipólisis en humanos mediante la activación de HCA 2 . [38] Los estudios sugieren que HCA 1 y, posiblemente, HCA 3 también inhiben la lipólisis. [27]
La aterosclerosis es una enfermedad arterial inflamatoria crónica que puede provocar el estrechamiento u oclusión de las arterias y, por tanto, diversas enfermedades cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares . En un modelo murino ApoE-/- de aterosclerosis , los ratones fueron alimentados con una dieta rica en colesterol (es decir, que promueve la aterosclerosis) simultáneamente con ácido β-hidroxibutírico, nicotina o agua salada diariamente durante 9 semanas. Las aortas de los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico y tratados con niacina tenían mucha menos evidencia histológica de aterosclerosis (es decir, menos placas ateroscleróticas , deposiciones de lípidos y macrófagos infiltrantes M1 que promueven la inflamación ) que los ratones tratados con agua salada. Los ratones alimentados con ácido β-hidroxibutírico también tuvieron niveles plasmáticos sanguíneos significativamente más bajos de tres citocinas proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral α , la interleucina-6 y la interleucina-1β , que los ratones tratados con agua salada. Estudios adicionales encontraron que 1) el ácido β-hidroxibutírico inhibía la maduración simulada por lipopolisacáridos de macrófagos derivados de la médula ósea normal a macrófagos M1, pero no lo hizo en macrófagos tomados de la médula ósea de ratones con genes knockout para Hcar2 y 2) ratones construidos para tener Hcar2. Los ratones con genes knockout pero sin células normales de la médula ósea que fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico tuvieron significativamente más evidencia de inflamación arterial y aterosclerosis que los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico que tenían células normales de la médula ósea. Estos resultados indican que los efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos del ácido β-hidroxibutírico en ratones ApoE-/- dependen de células que expresan HCA 2 derivadas de la médula ósea , posiblemente macrófagos M1. Se necesitan más estudios para determinar si HCA 2 actúa para suprimir el desarrollo y/o la progresión de la aterosclerosis humana. [13] [39]
El accidente cerebrovascular es el desarrollo de una disfunción cerebral persistente causada por la interrupción del flujo del soplo y el daño posterior al cerebro. La inflamación que se desarrolla en áreas dañadas del cerebro causa más daño cerebral. [13] Los estudios han informado que el HCA 2 reduce la inflamación y, por lo tanto, el alcance del daño cerebral en modelos animales de accidente cerebrovascular. Los ratones a los que se les había ocluido una porción distal de las arterias cerebrales medias fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o niacina poco antes y hasta 48 horas después de ocluir la arteria. Los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico tuvieron menos tejido cerebral dañado y mejores resultados en las pruebas de esquina (es decir, los ratones de control, pero no los tratados con ácido β-hidroxibutírico, tendieron a girar hacia el lado opuesto al sitio del cerebro dañado). El ácido β-hidroxibutírico no redujo el daño cerebral ni mejoró el rendimiento de la prueba de esquina en ratones con inactivación del gen Hca2 . La niacina también redujo el tamaño del sitio cerebral dañado en ratones normales, pero no en ratones con genes knockout Hca2 . Y los ratones alimentados con una dieta cetogénica durante 14 días (lo que aumentó sus niveles plasmáticos de ácido β-hidroxibutírico) también tuvieron reducciones en el tamaño de los sitios dañados de sus cerebros. La dieta no tuvo tal efecto en ratones con genes knockout para Hca2 . Estudios adicionales indicaron que el efecto de la niacina en la reducción del tamaño de los sitios cerebrales dañados implicaba la estimulación de monocitos y/o macrófagos portadores de HCA 2 para producir prostaglandina D2 . [40] (La prostaglandina D2 tiene acciones antiinflamatorias. [41] ) Finalmente, varios otros estudios, aunque no examinaron animales con inactivación o desactivación del gen Hcar2 , informaron que el ácido β-hidroxibutírico, la niacina. el fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo redujeron la inflamación, el daño tisular y/o los síntomas en modelos animales de accidente cerebrovascular con oclusión de la arteria cerebral media. Estos resultados indican que HCA 2 reduce las consecuencias clínicas del accidente cerebrovascular en roedores y respaldan estudios adicionales que pueden conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para el accidente cerebrovascular en humanos. [13]
La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia asociada con la activación de las células microgliales proinflamatorias del cerebro; el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias ; y la acumulación en el cerebro de a) placas amiloides extracelulares que consisten en proteína β-amiloide mal plegada , b) proteína precursora de la proteína beta-amiloide (que se descompone enzimáticamente en proteína β-amiloide) y c) agregados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada . Las personas con enfermedad de Alzheimer comúnmente muestran un deterioro progresivo en las funciones cognitivas , conductuales y sensoriomotoras [42] junto con acumulaciones crecientes de proteínas β-amiloide agregadas (que pueden ser un factor clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer). [43] En el modelo murino 5XFAD de la enfermedad de Alzheimer, los ratones fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o un placebo. En comparación con los ratones tratados con placebo, los ratones con ácido β-hidroxibutírico mostraron mejores resultados en las pruebas cognitivas /de memoria; niveles cerebrales más bajos de citoquinas proinflamatorias interleucina-1 beta , factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6 ; niveles más bajos de proteína precursora de beta amiloide cerebral y de proteína β amiloide; y niveles más altos de neprilisina , una enzima que degrada las proteínas amiloides y es esencial para prevenir la enfermedad de Alzheimer en ratones (es decir, los ratones que carecen de un gen funcional que codifica la neprilisina desarrollan síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer). [13] [42] En otro estudio, ratones 5xFAD que recibieron ácido β-hidroxibutírico por vía subcutánea durante 28 días mostraron mejores funciones cognitivas, niveles más bajos de acumulación de péptido Aβ en el cerebro y una mayor activación de las células de microglía en el cerebro en comparación con el placebo. ratones tratados. Además, los niveles de ARN mensajero de HCA 2 aumentaron en el cerebro de estos ratones durante el período de deposición activa de placa. (Los tejidos cerebrales post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer también contenían niveles más altos de ARN mensajero de HCA 2 que los de individuos que no padecían la enfermedad de Alzheimer). [42] En un tercer estudio, ratones de control 5XFAD que tenían niveles normales de HCA 2 o tenían su gen Hca2 desactivado fue tratado con una formulación de niacina aprobada por la FDA, Niaspan. Los ratones de control tratados con Niaspan tenían menos neuronas cerebrales pérdidas, menos placas cerebrales y más pequeñas y mejor memoria (medida en una prueba de tarea del laberinto en Y) que los ratones no tratados con Niaspan: Niaspan no produjo estos cambios en ratones con inactivación del gen Hca2 . [43] Estos resultados indican que HCA 2 suprime la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón y respaldan estudios adicionales con el objetivo final de determinar si los activadores de HCA 2 serían una adición útil al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [13] [34] [42] [43]
Los individuos con enfermedad de Parkinson desarrollan progresivamente menos control de sus movimientos motores en asociación con pérdidas progresivamente mayores de neuronas de dopamina dentro de la subdivisión pars compacta de la sustancia negra de su cerebro . Después de períodos más prolongados con la enfermedad, los individuos también pueden desarrollar un empeoramiento de los síntomas cognitivos y, en última instancia, la demencia de la enfermedad de Parkinson . [44] Algunos estudios sugieren que el HCA 2 puede actuar para suprimir la progresión de esta enfermedad. En un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, ratones machos de control y ratones machos con genes knockout Hcar2 recibieron inyecciones de lipopolisacárido (una toxina bacteriana que induce inflamación ) en la sustancia negra derecha de sus cerebros y fueron examinados 28 días después de las inyecciones. En comparación con los ratones de control, los ratones con genes knockout Hcar2 evidenciaron un mayor daño a sus neuronas de dopamina, déficits motores más severos y más inflamación, a juzgar por los niveles de tres citoquinas proinflamatorias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral). -α) en sus tejidos y suero del mesencéfalo . Estudios adicionales examinaron ratones a los que se les había desactivado el gen Hcar2 en la microglía, pero no en otros tejidos. Siguiendo el protocolo de inyección de lipopolisacárido que acabamos de describir, los ratones fueron alimentados con una solución de niacina durante 28 días. Este régimen alivió las lesiones de las neuronas de dopamina y los déficits motores en ratones de control, pero no en ratones construidos para tener células microgliales desactivadas en el gen Hcar2 . [45] En el modelo de enfermedad de Parkinson inducida por MPTP , los ratones recibieron inyecciones intraperitoneales de MPTP o un placebo (p. ej., agua salada) diariamente durante 7 días, seguido de alimentación diaria (por sonda ) de un placebo de agua salada, ácido butírico o fumarato de monometilo durante 14 días. En comparación con los ratones no tratados con MPTP, los ratones tratados con MPTP seguido de agua salada desarrollaron funciones motoras defectuosas como se define en tres pruebas diferentes, niveles más bajos de dopamina en su cuerpo estriado, activación de la microglía en su sustancia negra y evidencia de inflamación sistémica ( es decir, aumento de los niveles séricos de citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral α e interleuken-6). Los ratones tratados con MPTP seguido de ácido butírico o fumarato de monometilo estuvieron significativamente protegidos contra el desarrollo de estos cambios. Otros estudios sugirieron que la activación de HCA 2 en las células microgliales estimuló su cambio de un fenotipo proinflamatorio a antiinflamatorio .[46] Estos resultados indican que el HCA 2 suprime la inflamación, el daño neuronal y los síntomas neurológicos en modelos de enfermedad de Parkinson en ratones y sugieren que los agentes que activan este receptor pueden ser útiles en el tratamiento y, por lo tanto, deben estudiarse más a fondo en humanos con esta enfermedad. [13] [45] [46]
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante autoinmune en la que el sistema inmunológico de un individuo provoca una destrucción basada en inflamación de la vaina de mielina que rodea las neuronas del sistema nervioso central . Esto altera las funciones de las neuronas afectadas y provoca diversos síntomas neurológicos dependiendo de qué neuronas estén dañadas. [13] En un modelo murino de encefalomielitis autoinmune experimental de esclerosis múltiple, los ratones que tomaron dimetilfumarato oral tuvieron menos infiltración de células inmunes y desmielinización en la médula espinal y mejoraron la función motora en comparación con los ratones no tratados con dimetilfumarato. Estas mejoras inducidas por dimetilfumarato no ocurrieron en ratones con desactivación del gen Hcar2 . [13] [47] Los estudios en células microgliales murinas cultivadas tratadas con lipopolisacáridos encontraron que el monometilfumarato cambiaba las células de un fenotipo proinflamatorio a uno antiinflamatorio . Las células microgliales pretratadas con un anticuerpo que se une y, por lo tanto, bloquea la activación de HCA 2, no mostraron estos cambios fenotípicos. Estos estudios indican que HCA 2 actúa para suprimir la inflamación y, por tanto, los síntomas neurológicos en un modelo de ratón con esclerosis múltiple. En 2013, la Administración Federal de Medicamentos aprobó el dimetilfumarato (nombre comercial Tecfidera [31] ) para el tratamiento de la esclerosis múltiple. [5] Aunque ahora se considera una de las terapias de primera línea (es decir, la primera utilizada) para tratar esta enfermedad, el mecanismo de acción del dimetilfumarato , incluido su impacto sobre el HCA 2 en la esclerosis múltiple humana, aún no se ha definido [31 ] y necesita ser estudiado. [13]
El dolor patológico se debe a la activación anormal de las neuronas en las vías de señalización del dolor ) [13] [48] Por ejemplo, las neuronas en el asta posterior de la médula espinal de la columna vertebral son parte de una vía de señalización del dolor. La activación excesiva de estas neuronas causada por la inflamación estimula la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej., interleucina-2 y factor de necrosis tumoral-α) y dolor nociplásico persistente . [48] Numerosos estudios en ratones y ratas han informado que el ácido β-hidroxibutírico, el dimetilfumarato y el MK-1903 tienen efectos analgésicos en modelos de hipersensibilidad térmica y mecánica debido a la fractura del hueso tibial, la degeneración del disco intervertebral y la artritis completa inducida por adyuvante de Freund. , lupus eritematoso sistémico y constricción crónica del nervio ciático . [13] En el modelo de ratón de dolor inducido por la constricción crónica del nervio ciático, los efectos de alivio del dolor del ácido β-hidroxibutírico y el dimetilfumarato no ocurrieron en ratones con inactivación del gen Hca2 . [49] Estos resultados indican que HCA 2 suprime varios tipos de dolor patológico en ratones y respaldan estudios para saber si lo hace en humanos. [13]
La mastitis es una inflamación estéril o relacionada con una infección del tejido mamario. En un modelo murino de mastitis , ratones hembra pospreñadas bebieron agua normal o que contenía niacina durante 26 días y luego recibieron inyecciones de lipopolisacáridos en el cuarto par de glándulas mamarias . Al día siguiente se examinó cada glándula mamaria. Los ratones alimentados con agua pura tuvieron una inflamación extensa de las glándulas mamarias inyectadas con lipopolisacáridos, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en las glándulas mamarias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α), anomalías estructurales graves como paredes engrosadas. alrededor de los alvéolos productores de leche de sus senos y ruptura de la barrera sangre-leche que previene el intercambio incontrolado de componentes entre la sangre y la leche alveolar. Las glándulas mamarias de los ratones de control inyectados con lipopolisacárido y alimentados con niacina, pero no los ratones knockout para el gen Hca2 alimentados con niacina , tuvieron muchos menos de estos cambios. Estos resultados indican que HCA 2 funciona para suprimir la inflamación y las lesiones tisulares que se desarrollan en un modelo de mastitis en ratones. [20] El HCA 2 puede desempeñar un papel similar en los bovinos : las vacas lecheras con mastitis que fueron alimentadas con niacina durante 7 días mostraron disminuciones en sus niveles de citocinas proinflamatorias en suero y leche (es decir, factor de necrosis tumoral α, interleucina-6, e interleucina-1β) y menos células en la leche en comparación con las vacas con mastitis que no fueron tratadas con niacina. También se observó que los niveles de HCA 2 en el tejido mamario eran más altos en las vacas con mastitis que en aquellas sin mastitis. [50] Por lo tanto, HCA 2 puede resultar un objetivo para el tratamiento de la mastitis en vacas y podría ser útil para examinar su papel en la mastitis humana. [20] [50]
En un modelo de hepatitis inducida por alcohol , los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico mostraron menos evidencia de inflamación hepática en comparación con los ratones de control, como lo indican sus: 1) niveles plasmáticos más bajos de alanina transaminasa (una enzima liberada en el torrente sanguíneo por las células hepáticas dañadas). ); 2) menos esteatosis hepática (es decir, niveles más bajos de grasa hepática); y 3) un menor número de neutrófilos que promueven la inflamación , un mayor número de macrófagos M2 que suprimen la inflamación y niveles más altos de ARN mensajero que codifica una citoquina supresora de la inflamación, IL-10 , en sus hígados. Los efectos reductores de la inflamación del ácido β-hidroxibutírico no se produjeron en ratones con genes inactivados Hcar2 . En estudios en humanos, la concentración de ácido β-hidroxibutírico en el hígado de diez pacientes con hepatitis alcohólica fue significativamente menor que la de individuos normales. Estos hallazgos indican que HCA 2 actúa para reducir la gravedad de la hepatitis inducida por el alcohol en ratones y sugieren que también puede hacerlo y, por lo tanto, debería estudiarse más a fondo en humanos. [21]
Las enfermedades inflamatorias intestinales , es decir, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn , son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal que pueden progresar hasta convertirse en cáncer de colon . [22] El cáncer de colon, incluso si no está precedido por una enfermedad inflamatoria intestinal, comúnmente muestra la presencia de una respuesta inflamatoria que se monta para combatir los microorganismos intestinales invasores . En un modelo murino de colitis, las ratas recibieron niacina o agua durante 2 semanas, se les administraron inyecciones rectales diarias del agente inductor de colitis, yodoacetamida , y se sacrificaron el día 15. En comparación con las ratas tratadas con agua, las ratas tratadas con niacina desarrollaron una colitis más leve. como se define por menos disminuciones en el peso corporal, menos disminuciones en el peso del colon y menos aumentos en los niveles de mieloperoxidasa en el tejido del colon , un indicador de la infiltración de células inflamatorias (es decir, leucocitos polimorfonucleares ). En un modelo murino de colitis que provoca cáncer de colon, los ratones fueron tratados con sulfato de sodio de dextrano para producir colitis y una inyección intraperitoneal de azoximetano , un carcinógeno que causa cáncer de colon . En este modelo murino Apc Min/+ : 1) los ratones alimentados con una dieta que reducía en gran medida los niveles de ácido butírico en el colon desarrollaron colitis y numerosos pólipos de colon potencialmente precancerosos ; 2) los ratones alimentados con una dieta normal tuvieron menos de estos cambios; y 3) el tratamiento con niacina de ratones alimentados con una dieta reductora de ácido butírico suprimió estos cambios, pero no lo hizo en ratones con inactivación del gen Hcar2 que recibieron una dieta reductora de ácido butírico. [22] Por lo tanto, HCA 2 actúa para inhibir la colitis en modelos de colitis en ratas y ratones y en el modelo de colitis ulcerosa en ratones redujo la formación de pólipos potencialmente precancerosos. [22] En estudios en humanos, los niveles de ARN mensajero que codifica HCA 2 en 18 individuos con cáncer de colon fueron mucho más bajos en sus cánceres que en sus tejidos de colon normales y también fueron más bajos en 10 líneas celulares de cáncer de colon humano que en 2 colones humanos no cancerosos. líneas celulares. (Los niveles de ARN mensajero de HCA 3 también fueron más bajos en el cáncer de colon que en el tejido de colon no canceroso de los pacientes). Además, se ha sugerido que las personas que tienen enfermedad inflamatoria intestinal y consumen una dieta que aumenta sus niveles de ácido β-hidroxibutírico y butírico. para mostrar mejoras clínicas en su enfermedad y una tasa reducida de progresión a cáncer de colon. [26]Estos hallazgos sugieren que los cánceres de colon humanos no precedidos por una enfermedad inflamatoria intestinal están asociados con reducciones en la expresión de HCA 2 (y HCA 3 ) debido al silenciamiento genético , que las reducciones de HCA 2 (y/o HCA 3 ) pueden estar involucradas. en el desarrollo y/o progresión de estos cánceres. [51] [52] y que el HCA 2 puede actuar para suprimir la colitis ulcerosa humana, así como su progresión hacia el cáncer de colon. [26]
Se ha demostrado que los activadores de HCA 2 suprimen la inflamación y la gravedad de la enfermedad en otros dos modelos animales. Sin embargo, estos estudios no examinaron animales con desactivación/desactivación del gen Hca2 . Estos modelos son para la psoriasis [23] y la inflamación, lesión y anomalías del comportamiento del tejido cerebral causadas por el alcohol . [24]
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