La apomorfina , que se vende bajo la marca Apokyn entre otras, es un tipo de aporfina que tiene actividad como agonista dopaminérgico no selectivo que activa tanto los receptores tipo D2 como , en mucha menor medida, los receptores tipo D1 . [2] También actúa como antagonista de los receptores 5-HT2 y α -adrenérgicos con alta afinidad . El compuesto es históricamente un producto de descomposición de la morfina elaborado al hervir la morfina con ácido concentrado, de ahí el sufijo -morfina . Al contrario de lo que sugiere su nombre, la apomorfina en realidad no contiene morfina ni su esqueleto, ni se une a los receptores opioides . El prefijo apo- se relaciona con que es un derivado de la morfina ("[viene] de la morfina").
Históricamente, la apomorfina se ha probado para una variedad de usos, incluyendo como una forma de aliviar la ansiedad y el ansia en los alcohólicos, como emético (para inducir el vómito), para tratar las estereotipias (comportamiento repetido) en animales de granja y, más recientemente, para tratar la disfunción eréctil . Actualmente, la apomorfina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Es un emético potente y no debe administrarse sin un antiemético como la domperidona . Las propiedades eméticas de la apomorfina se explotan en medicina veterinaria para inducir la emesis terapéutica en caninos que han ingerido recientemente sustancias tóxicas o extrañas.
La apomorfina también se utilizó como tratamiento privado de la adicción a la heroína , un propósito para el cual fue defendida por el autor William S. Burroughs . Burroughs y otros afirmaron que era un "regulador metabólico" con una dimensión restauradora para un sistema dopaminérgico dañado o disfuncional. A pesar de la evidencia anecdótica de que esto ofrece una ruta plausible hacia un modo basado en la abstinencia, ningún ensayo clínico ha probado esta hipótesis. Un estudio reciente indica que la apomorfina podría ser un marcador adecuado para evaluar las alteraciones del sistema central de dopamina asociadas con el consumo crónico de heroína. [3] Sin embargo, no hay evidencia clínica de que la apomorfina sea un régimen de tratamiento efectivo y seguro para la adicción a los opiáceos . [4]
La apomorfina se utiliza en la hipomovilidad intermitente de la enfermedad de Parkinson avanzada (episodios "off"), donde una respuesta reducida a un fármaco antiparkinsoniano como la L -DOPA provoca rigidez muscular y pérdida del control muscular. [5] [6] Aunque la apomorfina se puede utilizar en combinación con L -DOPA , la intención suele ser reducir la dosis de L -DOPA, ya que en esta etapa el paciente suele tener muchas discinesias causadas por L -DOPA y períodos de hipermovilidad. [7] [8] Cuando se produce un episodio, la apomorfina se inyecta por vía subcutánea o se aplica por vía sublingual, [9] y los signos desaparecen. Se utiliza una media de tres veces al día. [7] Algunas personas utilizan minibombas portátiles que les infunden continuamente apomorfina, lo que les permite permanecer en estado "on" y utilizar la apomorfina como una monoterapia eficaz . [8] [10]
La principal y absoluta contraindicación para el uso de apomorfina es el uso concomitante de antagonistas de los receptores adrenérgicos ; combinados, causan una caída severa de la presión arterial y desmayos . [7] [6] El alcohol causa una mayor frecuencia de hipotensión ortostática (una caída repentina de la presión arterial al levantarse), y también puede aumentar las posibilidades de neumonía y ataques cardíacos . [7] Los antagonistas de la dopamina , por su naturaleza de competir por los sitios en los receptores de dopamina, reducen la efectividad del agonista apomorfina. [7] [6]
Se desaconseja encarecidamente la administración intravenosa de apomorfina, ya que puede cristalizar en las venas y crear un coágulo sanguíneo ( trombo ) y bloquear una arteria pulmonar ( embolia pulmonar ). [7] [6]
Las náuseas y los vómitos son efectos secundarios comunes cuando se inicia el tratamiento con apomorfina; [11] a menudo se utilizan antieméticos como trimetobenzamida o domperidona, antagonistas de la dopamina, [12] cuando se inicia el tratamiento con apomorfina. Alrededor del 50% de las personas desarrollan tolerancia suficiente a los efectos eméticos de la apomorfina como para poder suspender el antiemético. [6] [7]
Otros efectos secundarios incluyen hipotensión ortostática y desmayos resultantes, somnolencia , mareos , secreción nasal , sudoración , palidez y sofocos . Los efectos secundarios más graves incluyen discinesias (especialmente al tomar L -DOPA), acumulación de líquido en las extremidades ( edema ), quedarse dormido repentinamente, confusión y alucinaciones , aumento de la frecuencia cardíaca y palpitaciones cardíacas y erecciones persistentes ( priapismo ). [6] [7] [13] El priapismo es causado por la apomorfina que aumenta el suministro de sangre arterial al pene . Este efecto secundario se ha explotado en estudios que intentan tratar la disfunción eréctil . [14]
El enantiómero R de la apomorfina es un agonista de los receptores de dopamina D 1 y D 2 , con mayor actividad en D 2 . [7] [12] Los miembros de la subfamilia D 2 , que consiste en los receptores D 2 , D 3 y D 4 , son receptores inhibidores acoplados a proteína G . El receptor D 4 en particular es un objetivo importante en la vía de señalización y está conectado a varios trastornos neurológicos. [15] La escasez o el exceso de dopamina puede impedir el funcionamiento y la señalización adecuados de estos receptores, lo que conduce a estados patológicos. [16]
La apomorfina mejora la función motora al activar los receptores de dopamina en la vía nigroestriatal , el sistema límbico , el hipotálamo y la glándula pituitaria . [17] También aumenta el flujo sanguíneo al área motora suplementaria y a la corteza prefrontal dorsolateral (cuya estimulación se ha descubierto que reduce los efectos de discinesia tardía de la L -DOPA ). [18] [19] También se ha descubierto que el Parkinson tiene un exceso de hierro en los sitios de neurodegeneración; tanto los enantiómeros ( R ) como ( S ) de la apomorfina son potentes quelantes de hierro y eliminadores de radicales . [12] [20]
La apomorfina también disminuye la descomposición de la dopamina en el cerebro (aunque también inhibe su síntesis). [21] [22] Es un regulador positivo de ciertos factores de crecimiento neuronal, [23] en particular NGF pero no BDNF , cuya regulación negativa epigenética se ha asociado con el comportamiento adictivo en ratas. [24] [25]
La apomorfina provoca vómitos al actuar sobre los receptores de dopamina en la zona gatillo de los quimiorreceptores del bulbo raquídeo ; esto activa el centro del vómito cercano . [17] [22] [26]
Si bien la apomorfina tiene una biodisponibilidad menor cuando se toma por vía oral, debido a que no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y sufre un metabolismo de primer paso intenso , [20] [10] tiene una biodisponibilidad del 100% cuando se administra por vía subcutánea. [7] [17] Alcanza la concentración plasmática máxima en 10 a 60 minutos. Diez a veinte minutos después de eso, alcanza su concentración máxima en el líquido cefalorraquídeo . Su estructura lipofílica le permite cruzar la barrera hematoencefálica . [7] [17]
La apomorfina posee afinidad por los siguientes receptores (tenga en cuenta que un Ki más alto indica una afinidad más baja ): [27] [28] [29]
Tiene una Ki de más de 10 000 nM (y por lo tanto una afinidad insignificante) por β -adrenérgico , H 1 y mACh . [2]
La apomorfina tiene una alta tasa de depuración (3–5 L/kg/h) y se metaboliza y excreta principalmente por el hígado . [17] Es probable que, si bien el sistema del citocromo P450 desempeña un papel menor, la mayor parte del metabolismo de la apomorfina se produce mediante autooxidación , O - glucuronidación , O -metilación , N -desmetilación y sulfatación . [7] [17] [22] Solo el 3–4% de la apomorfina se excreta sin cambios y en la orina. La vida media es de 30 a 60 minutos y los efectos de la inyección duran hasta 90 minutos. [7] [8] [17]
La toxicidad depende de la vía de administración; las DL50 en ratones fueron 300 mg/kg para la vía oral, 160 mg/kg para la vía intraperitoneal y 56 mg/kg para la vía intravenosa. [ 31]
La apomorfina tiene una estructura de catecol similar a la de la dopamina. [21]
Existen varias técnicas para la creación de apomorfina a partir de morfina. En el pasado, la morfina se combinaba con ácido clorhídrico a altas temperaturas (alrededor de 150 °C) para lograr un bajo rendimiento de apomorfina, que oscilaba entre el 0,6% y el 46%. [32]
Las técnicas más recientes crean la apomorfina de una manera similar, calentándola en presencia de cualquier ácido que promueva la reorganización esencial de la deshidratación de los alcaloides de tipo morfina , como el ácido fosfórico . El método luego se desvía al incluir un depurador de agua, que es esencial para eliminar el agua producida por la reacción que puede reaccionar con el producto y conducir a una disminución del rendimiento. El depurador puede ser cualquier reactivo que reaccione irreversiblemente con el agua, como el anhídrido ftálico o el cloruro de titanio . La temperatura requerida para la reacción varía según la elección del ácido y del depurador de agua. El rendimiento de esta reacción es mucho mayor: al menos el 55%. [32]
Los efectos farmacológicos de la aporfina, un análogo natural del loto azul ( Nymphaea caerulea ) [34], eran conocidos por los antiguos egipcios y mayas [35] , y la planta aparece en los frescos de las tumbas y se asocia con ritos enteogénicos. También se observa en las caricaturas eróticas egipcias, lo que sugiere que conocían sus propiedades erectogénicas.
La historia médica moderna de la apomorfina comienza con su síntesis por Arppe en 1845 [36] a partir de morfina y ácido sulfúrico , aunque al principio se la denominó sulfomorfina . Matthiesen y Wright (1869) utilizaron ácido clorhídrico en lugar de ácido sulfúrico en el proceso, nombrando al compuesto resultante apomorfina . El interés inicial en el compuesto era como emético, probado y confirmado como seguro por el médico londinense Samuel Gee , [37] y para el tratamiento de estereotipias en animales de granja. [38] La clave para el uso de la apomorfina como modificador del comportamiento fue la investigación de Erich Harnack, cuyos experimentos en conejos (que no vomitan) demostraron que la apomorfina tenía efectos poderosos en la actividad de los conejos, induciendo lamidos, roedores y en dosis muy altas convulsiones y muerte.
La apomorfina fue una de las primeras farmacoterapias utilizadas para el alcoholismo . La Cura Keeley (de 1870 a 1900) contenía apomorfina, entre otros ingredientes, pero los primeros informes médicos de su uso para algo más que la emesis pura provienen de James Tompkins [39] y Charles Douglas. [40] [41] Tompkins informó, después de la inyección de 6,5 mg ("una décima parte de un grano"):
A los cuatro minutos se produjo un vómito libre, la rigidez dio paso a la relajación, la excitación a la somnolencia y, sin más medicación, el paciente, que antes había estado descontrolado y delirante, cayó en un sueño tranquilo.
Douglas vio dos propósitos para la apomorfina:
[Puede utilizarse para tratar] un paroxismo de dipsomanía [un episodio de intenso ansia alcohólica]... en dosis mínimas es mucho más rápidamente eficaz para calmar la ansia dipsomaníaca que la estricnina o la atropina... Cuatro o incluso 3 ml [un mínimo de unos 60 microlitros] de la solución suelen frenar durante algunas horas las incesantes demandas del paciente... cuando despierta del sueño apomorfínico puede seguir pidiendo alcohol, aunque nunca tan insistentemente como antes. En consecuencia, puede ser necesario repetir la dosis, e incluso seguir administrándola dos o tres veces al día. Sin embargo, estas dosis repetidas no necesitan ser tan grandes: 4 o incluso 3 ml suelen ser suficientes.
Este uso de dosis pequeñas y continuas (1/30 de grano, o 2,16 mg de Douglas) de apomorfina para reducir el ansia alcohólica se produjo algún tiempo antes del descubrimiento y publicación de la idea del "reflejo condicionado" por parte de Pavlov en 1903. Este método no se limitó a Douglas; el médico irlandés Francis Hare, que trabajó en un sanatorio a las afueras de Londres desde 1905 en adelante, también utilizó apomorfina en dosis bajas como tratamiento, describiéndola como "el fármaco individual más útil en la terapéutica de la embriaguez". [42] Escribió:
En el sanatorio se utiliza en tres tipos diferentes de circunstancias: (1) en caso de embriaguez maníaca o histérica; (2) durante el paroxismo de la dipsomanía, para calmar el ansia de alcohol; y (3) en caso de insomnio esencial de una variedad especial... [después de administrar apomorfina] el estado mental del paciente se altera por completo. Puede estar sobrio: desde el momento en que no siente ansia de alcohol, el ansia puede volver, sin embargo, y entonces es necesario repetir la inyección, puede ser varias veces a intervalos de unas pocas horas. Estas inyecciones sucesivas deben ser bastante pequeñas, siendo suficiente con 3 a 6 minutos. Las dosis de este tamaño rara vez son eméticas. Hay poca palidez facial, una sensación como de comienzo de mareo, tal vez un ligero malestar con una repentina disminución de la ansia de alcohol, seguida de un ligero y breve sopor.
También señaló que parecía haber un prejuicio significativo contra el uso de la apomorfina, tanto por las asociaciones con su nombre como por la reticencia de los médicos a administrar inyecciones hipodérmicas a los alcohólicos. En los EE. UU., la Ley Harrison sobre Impuestos a los Narcóticos hizo que trabajar con cualquier derivado de la morfina fuera extremadamente difícil, a pesar de que la apomorfina en sí no es un opiáceo.
En la década de 1950, Katharine Montagu descubrió el neurotransmisor dopamina en el cerebro, y un año después Arvid Carlsson lo caracterizó como neurotransmisor , por lo que recibiría el Premio Nobel. [43] AN Ernst descubrió entonces en 1965 que la apomorfina era un potente estimulante de los receptores de dopamina. [44] Esto, junto con el uso de comprimidos sublinguales de apomorfina, condujo a un renovado interés en el uso de la apomorfina como tratamiento para el alcoholismo. Se publicó una serie de estudios sobre la apomorfina no emética en el tratamiento del alcoholismo, con resultados en su mayoría positivos. [45] [46] [47] [48] [49] Sin embargo, hubo pocas consecuencias clínicas.
El uso de apomorfina para tratar los temblores fue sugerido por primera vez por Weil en Francia en 1884, [50] aunque aparentemente no se siguió utilizando hasta 1951. [51] Su uso clínico fue reportado por primera vez en 1970 por Cotzias et al., [52] aunque sus propiedades eméticas y su corta vida media hicieron que su uso oral fuera poco práctico. Un estudio posterior descubrió que la combinación del fármaco con el antiemético domperidona mejoraba significativamente los resultados. [53] La comercialización de la apomorfina para la enfermedad de Parkinson siguió a su uso exitoso en pacientes con fluctuaciones motoras refractarias mediante inyecciones de rescate intermitentes e infusiones continuas. [54]
La terapia de aversión en el alcoholismo tuvo sus raíces en Rusia a principios de la década de 1930, [55] con artículos tempranos de Pavlov, Galant y Sluchevsky y Friken, [56] y seguiría siendo una cepa en el tratamiento soviético del alcoholismo hasta bien entrada la década de 1980. En los EE. UU. un devoto particularmente notable fue el Dr. Voegtlin, [57] quien intentó la terapia de aversión usando apomorfina a mediados y fines de la década de 1930. Sin embargo, encontró que la apomorfina era menos capaz de inducir sentimientos negativos en sus sujetos que el emético emetina, más fuerte y desagradable .
Sin embargo, en el Reino Unido, la publicación del artículo de J. Y. Dent (que más tarde se dedicó al tratamiento de Burroughs) de 1934 titulado "Apomorfina en el tratamiento de los estados de ansiedad" [58] expuso el método principal por el que se utilizaría la apomorfina para tratar el alcoholismo en Gran Bretaña. Su método en ese artículo está claramente influenciado por la idea entonces novedosa de la aversión:
Se le da su bebida favorita, y su marca favorita de esa bebida... La toma más fuerte de lo que es habitual para él... La pequeña dosis de apomorfina, una vigésima parte de un grano [3,24 mg], ahora se administra subcutáneamente en su muslo, y se le dice que estará enfermo en un cuarto de hora. Un vaso de whisky y agua y una botella de whisky se dejan al lado de su cama. A las seis en punto (cuatro horas más tarde) se le visita de nuevo y se le administra nuevamente el mismo tratamiento... Se le dice a la enfermera en confianza que si no bebe, se debe inyectar una cuadragésima parte [1,62 mg] de un grano de apomorfina durante la noche a las nueve en punto, la una en punto y las cinco en punto, pero que si bebe, la inyección debe administrarse poco después de la bebida y puede aumentarse a intervalos de dos horas. Por la mañana, a eso de las diez, le vuelven a dar uno o dos vasos de whisky y agua... y le inyectan de nuevo una vigésima parte de un grano [3,24 mg] de apomorfina... Al día siguiente le dejan comer lo que quiera, puede beber todo el té que quiera... Tendrá fuerzas para levantarse y dos días después abandona el hogar.
Sin embargo, incluso en 1934 sospechaba de la idea de que el tratamiento fuera un puro reflejo condicionado – "aunque el vómito es una de las formas en que la apomorfina alivia al paciente, no creo que sea su principal efecto terapéutico" – y en 1948 escribió: [4]
Hace ya veinticinco años que empecé a tratar casos de ansiedad y alcoholismo con apomorfina, y hace catorce años leí mi primer trabajo ante esta Sociedad. Hasta entonces había pensado, y desgraciadamente lo dije en mi trabajo, que la virtud del tratamiento residía en el reflejo condicionado de aversión que se producía en el paciente. Esta afirmación no es ni siquiera una verdad a medias... Me he visto obligado a concluir que la apomorfina tiene alguna acción más allá de la producción de vómito.
Esto condujo al desarrollo de métodos de dosis más bajas y no aversivos, que inspirarían un ensayo positivo de su método en Suiza por el Dr. Harry Feldmann [59] y posteriores pruebas científicas en la década de 1970, algún tiempo después de su muerte. Sin embargo, el uso de apomorfina en la terapia de aversión había escapado al alcoholismo, y su uso para tratar la homosexualidad condujo a la muerte del capitán del ejército británico Billy Clegg Hill en 1962, [60] lo que ayudó a cimentar su reputación como una droga peligrosa utilizada principalmente en terapias conductuales arcaicas.
En su Deposición: Testimonio sobre una enfermedad en la introducción a ediciones posteriores de El almuerzo desnudo (publicado por primera vez en 1959), William S. Burroughs escribió que el tratamiento con apomorfina era la única cura eficaz para la adicción a los opioides que había encontrado:
La cura con apomorfina es cualitativamente diferente de otros métodos de curación. Los he probado todos: reducción corta, reducción lenta, cortisona , antihistamínicos , tranquilizantes , curas para dormir, tolserol, reserpina . Ninguno de estos tratamientos duró más allá de la primera oportunidad de recaída. Puedo decir que nunca estuve curado metabólicamente hasta que tomé la cura con apomorfina... El doctor, John Yerbury Dent, me explicó que la apomorfina actúa sobre el cerebro posterior para regular el metabolismo y normalizar el flujo sanguíneo de tal manera que el flujo enzimático de la adicción se destruye en un período de cuatro a cinco días. Una vez que el cerebro posterior está regulado, se puede suspender la apomorfina y solo se utiliza en caso de recaída.
Continúa lamentando el hecho de que, hasta el momento de escribir esto, se ha realizado poca o ninguna investigación sobre la apomorfina o variaciones de la droga para estudiar sus efectos en la curación de la adicción y quizás la posibilidad de conservar los efectos positivos mientras se elimina el efecto secundario de los vómitos.
A pesar de sus afirmaciones a lo largo de su vida, Burroughs nunca curó realmente su adicción y volvió a consumir opiáceos a los pocos años de su "cura" con apomorfina. [61] Sin embargo, insistió en la eficacia de la apomorfina en varias obras y entrevistas. [ cita requerida ]
Existe un renovado interés en el uso de apomorfina para tratar la adicción, tanto para dejar de fumar [62] como para el alcoholismo. [63] Como se sabe que el fármaco es razonablemente seguro para su uso en humanos, es un objetivo viable para su reutilización.
La apomorfina se ha investigado como un posible tratamiento para la disfunción eréctil y el trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, aunque su eficacia ha sido limitada. [14] [64] No obstante, TAP Pharmaceuticals la estaba desarrollando como tratamiento para la disfunción eréctil bajo la marca Uprima. En 2000, TAP retiró su solicitud de nuevo medicamento después de que un panel de revisión de la FDA planteara dudas sobre la seguridad del medicamento, debido a que muchos sujetos de ensayos clínicos se desmayaron después de tomar el medicamento. [65]
Se informa que la apomorfina es un inhibidor de la formación de fibras de proteína beta amiloide , cuya presencia es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer , y un potencial terapéutico según la hipótesis amiloide . [66]
Actualmente se utilizan clínicamente dos vías de administración: subcutánea (ya sea como inyecciones intermitentes o infusión continua) y sublingual. Se han investigado otras vías de administración no invasivas como sustituto de la administración parenteral, alcanzando diferentes etapas preclínicas y clínicas. Estas incluyen: peroral, [67] nasal, [68] [69] [70] [71] pulmonar, [72] transdérmica, [73] rectal, [74] [75] y bucal, [76] [77] así como métodos de iontoforesis. [78]
La apomorfina se utiliza para inducir el vómito en perros tras la ingestión de diversas toxinas o cuerpos extraños. Se puede administrar por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o, cuando se tritura un comprimido, en la conjuntiva del ojo. [79] [80] La vía oral es ineficaz, ya que la apomorfina no puede atravesar la barrera hematoencefálica con la suficiente rapidez y los niveles en sangre no alcanzan una concentración lo suficientemente alta como para estimular la zona gatillo de los quimiorreceptores. [79] Puede eliminar alrededor del 40-60% del contenido del estómago. [81]
Una de las razones por las que la apomorfina es un fármaco preferido es su reversibilidad: [82] en casos de vómitos prolongados, la apomorfina se puede revertir con antagonistas de la dopamina como las fenotiazinas (por ejemplo, acepromazina ). Sin embargo, administrar apomorfina después de administrar acepromazina ya no estimulará el vómito, porque los receptores diana de la apomorfina ya están ocupados. [79] Un animal que sufre una depresión respiratoria grave debido a la apomorfina puede ser tratado con naloxona . [79] [80]
La apomorfina no funciona en los gatos , que tienen muy pocos receptores de dopamina. [79]
El mdo-npa, el análogo metilendioxi de la apomorfina, tiene una mayor biodisponibilidad y una duración de acción más prolongada. [ cita requerida ]
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