GW501516 (también conocido como GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , Cardarine y en el mercado negro como Endurobol [1] ) es un agonista del receptor PPARδ que se inventó en una colaboración entre Ligand Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline en la década de 1990. Entró en desarrollo clínico como candidato a fármaco para enfermedades metabólicas y cardiovasculares , pero se abandonó en 2007 porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco causaba que el cáncer se desarrollara rápidamente en varios órganos. [2]
En 2007, se publicó una investigación que demostraba que la administración de dosis altas de GW501516 a ratones mejoraba drásticamente su rendimiento físico; el trabajo fue ampliamente discutido en los medios populares y condujo a un mercado negro para el fármaco candidato y a su abuso por parte de los atletas como agente dopante . La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) desarrolló una prueba para GW501516 y otras sustancias químicas relacionadas y las agregó a la lista de sustancias prohibidas en 2009; ha emitido advertencias adicionales a los atletas de que el GW501516 no es seguro.
GW501516 fue descubierto inicialmente durante una colaboración de investigación entre GSK y Ligand Pharmaceuticals que comenzó en 1992. [3] El descubrimiento del compuesto fue publicado en una edición de 2001 de PNAS . [4] Oliver et al. informaron que utilizaron " química combinatoria y diseño de fármacos basado en la estructura " para desarrollarlo. [5] Uno de los autores fue el hijo de Leo Sternbach , quien descubrió las benzodiazepinas en la década de 1960. [6]
R & D Focus Drug News informó que GSK comenzó los ensayos de fase I del compuesto para el tratamiento de la hiperlipidemia en 2000 [7] seguido por la fase I/II en 2002. [8] En 2003, Ligand Pharmaceuticals recibió un pago de $1 millón como resultado de que GSK continuara el desarrollo de la fase I. [9]
En 2007, GW501516 había completado dos estudios clínicos de fase II y otros estudios relacionados con la obesidad , la diabetes , la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares , [10] [11] pero GSK abandonó el desarrollo posterior del fármaco en 2007 por razones que no se revelaron en ese momento. [12] Más tarde se supo que el fármaco se suspendió porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco causaba que el cáncer se desarrollara rápidamente en varios órganos, en dosis de 3 mg/kg/día tanto en ratones como en ratas. [2] [13] [14]
El laboratorio de Ronald M. Evans compró una muestra de GW501516 y les dio a los ratones una dosis mucho más alta que la que se había usado en los experimentos de GSK; descubrieron que el compuesto aumentaba drásticamente el rendimiento físico de los ratones. [15] El trabajo se publicó en 2007 en Cell y fue ampliamente difundido en la prensa popular, incluido The New York Times y The Wall Street Journal . [16]
En 2021 se publicó otro estudio en humanos (que compara la cardarina con el agonista PPARα GW590735 y placebo). [17]
Antes de los Juegos Olímpicos de Pekín de 2008, se manifestaron inquietudes sobre la posibilidad de que los atletas utilizaran GW501516 como una droga para mejorar el rendimiento que no estaba controlada por las regulaciones ni era detectada por las pruebas estándar. Uno de los principales investigadores del estudio sobre la mejora de la resistencia desarrolló una prueba de orina para detectar la droga y la puso a disposición del Comité Olímpico Internacional . La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) desarrolló una prueba para GW501516 y otros moduladores de PPARδ relacionados, [18] y agregó dichas drogas a la lista de drogas prohibidas en 2009. [19]
El GW501516 se ha promocionado en sitios web de culturismo y atletismo [20] y en 2011 ya estaba disponible desde hacía algún tiempo en el mercado negro . [1] [21] En 2011, se informó que costaba 1000 dólares por 10 g. [16] En 2012, la AMA reclasificó el GW501516 de compuesto dopante genético a "modulador hormonal y metabólico". [22]
En 2013, la AMA tomó la inusual medida de advertir a los potenciales usuarios del compuesto sobre los posibles riesgos para la salud, afirmando que "no se ha otorgado ni se otorgará aprobación clínica para esta sustancia"; la revista New Scientist atribuyó la advertencia a los riesgos de que el medicamento cause cáncer. [20] [23]
Varios atletas han dado positivo por GW501516. En la Vuelta Ciclista a Costa Rica en diciembre de 2012, cuatro ciclistas costarricenses dieron positivo por GW501516. Tres de ellos recibieron suspensiones de dos años, mientras que el cuarto recibió 12 años por ser su segunda violación de dopaje. [24] [25] [26] En abril de 2013, el ciclista ruso Valery Kaykov fue suspendido por el organismo rector del ciclismo UCI después de haber dado positivo por GW501516. El equipo de Kaykov, RusVelo, lo despidió inmediatamente [27] y en mayo de 2013, el venezolano Miguel Ubeto fue suspendido provisionalmente por el equipo Lampre. [28] En febrero de 2014, la marchista rusa Elena Lashmanova dio positivo por GW501516. [29] [30] En abril de 2019, el boxeador de peso pesado estadounidense Jarrell Miller dio positivo por GW501516, lo que provocó que se cancelara su desafío por los títulos de peso pesado mundial de Anthony Joshua . [31] En diciembre de 2020, Miller fue suspendido por 2 años por violaciones reiteradas. [32] En julio de 2022, el medallista de plata olímpico de 800 m de 2012 de Botswana, Nijel Amos , dio positivo por GW501516 y fue suspendido provisionalmente pocos días antes del Campeonato Mundial de Atletismo de 2022. [ 33] Issam Asinga de Surinam , quien estableció el récord mundial de pista sub-20 en los 100 metros masculinos, fue informado el 9 de agosto de 2023 por la Unidad de Integridad del Atletismo que su prueba de drogas del 18 de julio del mes anterior detectó trazas de GW501516. Asinga ha alegado en una demanda presentada en el Distrito Sur de Nueva York que Gatorade le proporcionó Gatorade Recovery Gummies en su ceremonia de premios una semana antes en Los Ángeles contaminadas con GW501516. [34]
GW501516 es un agonista selectivo (activador) del receptor PPARδ . [35] Presenta una alta afinidad (K i = 1 nM) y potencia (EC 50 = 1 nM) por PPARδ con una selectividad superior a 1000 veces sobre PPARα y PPARγ . [5]
En ratas, la unión de GW501516 a PPARδ recluta al coactivador PGC-1α . El complejo PPARδ/coactivador a su vez regula positivamente la expresión de proteínas involucradas en el gasto energético. [36] Además, en ratas tratadas con GW501516, se observó un aumento del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y protección contra la obesidad inducida por la dieta y la diabetes tipo II . En monos rhesus obesos, GW501516 aumentó la lipoproteína de alta densidad (HDL) y redujo la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). [36]
A pesar de estos resultados iniciales prometedores, la investigación y el desarrollo posteriores de GW501516 se interrumpieron después de las observaciones en estudios con animales de su asociación con la rápida inducción de cánceres en varios órganos (hígado, estómago, lengua, piel, vejiga, ovarios, útero y testículos).
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