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Academia

La acadesina ( DCI ), también conocida como 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β- D -ribofuranósido , AICA-ribosido y AICAR , es un activador de la proteína quinasa activada por AMP [1] que se utiliza para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda [2] y puede tener aplicaciones en el tratamiento de otros trastornos como la diabetes . [3] El AICAR se ha utilizado clínicamente para tratar y proteger contra la lesión isquémica cardíaca . [4] El fármaco se utilizó por primera vez en la década de 1980 como un método para preservar el flujo sanguíneo al corazón durante la cirugía. [5]

Acadesine es un agente regulador de la adenosina desarrollado por PeriCor Therapeutics y autorizado a Schering-Plough en 2007 para estudios de fase III. El fármaco es un posible agente de primera clase para la prevención de la lesión por reperfusión en la cirugía de bypass coronario. Schering comenzó a inscribir pacientes en estudios de fase III en mayo de 2009. El ensayo se dio por finalizado a fines de 2010 con base en un análisis de futilidad provisional. [6]

Química

La reacción de la 2-bromo tribenzoil ribosa con diaminomaleonitrilo da como resultado el desplazamiento del halógeno anomérico por uno de los grupos amino y la formación del aminoazúcar en gran parte como el anómero β . El tratamiento de este producto con ortoformiato de metilo en presencia de una base conduce al reemplazo de los grupos alcoxi en el ortoformiato por las aminas adyacentes, lo que resulta en la formación del anillo de imidazol . La reacción con alcóxido convierte entonces el nitrilo más cercano al azúcar en un iminoéster; los grupos benzoílo se escinden en el proceso. La transposición de Hofmann en presencia de un bromo y una base convierte el iminoéster en la amina primaria correspondiente. La hidrólisis básica convierte entonces el nitrilo restante en una amida , lo que produce acadesina. [7]

Síntesis de acadesina

Uso médico

Un breve período de oclusión arterial coronaria seguido de reperfusión antes de una isquemia prolongada se conoce como preacondicionamiento . Se ha demostrado que esto es protector. El preacondicionamiento precedió al infarto de miocardio, puede retrasar la muerte celular y permitir una mayor recuperación del miocardio mediante la terapia de reperfusión. [8] Se ha demostrado que AICAR preacondiciona el corazón poco antes o durante la isquemia. [9] AICAR desencadena un estado antiinflamatorio preacondicionado al aumentar la producción de NO de la óxido nítrico sintasa endotelial. [10] Cuando AICAR se administra 24 horas antes de la reperfusión, previene las interacciones adhesivas leucocito-célula endotelial postisquémica con un aumento de la producción de NO. [11] El preacondicionamiento dependiente de AICAR también está mediado por un canal de potasio sensible a ATP y un mecanismo dependiente de la hemooxigenasa. Aumenta el reclutamiento dependiente de AMPK de los canales de K sensibles a ATP al sarcolema, lo que hace que la duración del potencial de acción se acorte y previene la sobrecarga de calcio durante la reperfusión. [12] La disminución de la sobrecarga de calcio previene la activación de la inflamación por ROS . [13] AICAR también aumenta la captación de glucosa dependiente de AMPK a través de la translocación de GLUT-4 , lo que es beneficioso para el corazón durante la reperfusión postisquémica. [14] El aumento de la glucosa durante el preacondicionamiento con AICAR alarga el período de preacondicionamiento hasta 2 horas en conejos y 40 minutos en humanos sometidos a ligadura coronaria . [8] [15] Como resultado, AICAR reduce la frecuencia y el tamaño de los infartos de miocardio hasta en un 25% en humanos, lo que permite un mejor flujo sanguíneo al corazón. [8] [16] Además, se ha demostrado que el tratamiento disminuye el riesgo de muerte prematura y mejora la recuperación después de la cirugía de una lesión isquémica. [8]

Farmacología y uso en el dopaje

La acadesina actúa como un agonista de la proteína quinasa activada por AMP . [4] Estimula la captación de glucosa y aumenta la actividad de las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 α y β en el tejido muscular esquelético, [17] además de suprimir la apoptosis al reducir la producción de compuestos reactivos de oxígeno dentro de la célula. [18]

En 2008, investigadores del Instituto Salk descubrieron que la acadesina inyectada en ratones mejoraba significativamente su rendimiento en ejercicios de resistencia, aparentemente al convertir las fibras musculares de contracción rápida en fibras de contracción lenta, que queman grasa y consumen menos energía. También analizaron la administración de GW 501516 (también llamado GW1516) en combinación con acadesina. Administrada a ratones que no hacían ejercicio, esta combinación activó el 40% de los genes que se activaron cuando se administró GW1516 a los ratones y se les hizo hacer ejercicio. Este resultado llamó la atención sobre el compuesto como una posible ayuda para la resistencia atlética. [19] Uno de los investigadores principales de este estudio ha desarrollado una prueba de orina para detectarlo y ha puesto la prueba a disposición del Comité Olímpico Internacional , y la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) ha añadido la acadesina a la lista de sustancias prohibidas a partir de 2009. [20] El British Medical Journal informó en 2009 que la AMA había encontrado evidencia de que los ciclistas utilizaron acadesina en el Tour de Francia de 2009. [ 21]

Véase también

Referencias

  1. ^ Favero CB, Mandell JW (septiembre de 2007). "Un activador farmacológico de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) induce la estelación de astrocitos". Brain Research . 1168 : 1–10. doi :10.1016/j.brainres.2007.06.087. PMC  2000700 . PMID  17706943.
  2. ^ Cronstein BN, Kamen BA (diciembre de 2007). "5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-4-ribofuranósido (AICA-ribosido) como agente de focalización para la terapia de pacientes con leucemia linfoblástica aguda: ¿estamos ahí y existen dificultades?". Journal of Pediatric Hematology/Oncology . 29 (12): 805–7. doi :10.1097/MPH.0b013e31815bbb83. PMID  18090925.
  3. ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H, et al. (agosto de 2007). "5-aminoimidazol-4-carboxamida 1-beta-D-ribofuranósido estimula de forma aguda la captación de 2-desoxiglucosa en el músculo esquelético en hombres sanos". Diabetes . 56 (8): 2078–84. doi : 10.2337/db06-1716 . PMID  17513706.
  4. ^ ab Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (abril de 1995). "5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleósido. ¿Un método específico para activar la proteína quinasa activada por AMP en células intactas?". Revista Europea de Bioquímica . 229 (2): 558–65. doi :10.1111/j.1432-1033.1995.0558k.x. PMID  7744080.
  5. ^ Galiñanes M, Bullough D, Mullane KM, Hearse DJ (agosto de 1992). "Protección sostenida por acadesina contra la lesión inducida por isquemia y reperfusión. Estudios en el corazón de rata trasplantado". Circulation . 86 (2): 589–97. doi : 10.1161/01.cir.86.2.589 . PMID  1638724.
  6. ^ "Actualización de investigación y desarrollo". Merck & Co., Inc. 30 de junio de 2010. En el tercer trimestre de 2010, la empresa dio por finalizado el programa de desarrollo clínico interno de acadesina, un agente regulador de la adenosina para la lesión por isquemia-reperfusión en pacientes sometidos a cirugía de bypass cardíaco. Merck ha decidido seguir la recomendación del Comité de Vigilancia de la Seguridad de los Datos ("DSMB") independiente de detener la inscripción en el ensayo RED-CABG basándose en la revisión del DSMB de un análisis de futilidad provisional preespecificado que mostró una baja probabilidad de que el ensayo cumpliera su criterio de valoración principal de eficacia.
  7. ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). "Nucleósidos de aductos de carbohidratos de diaminomaleonitrilo. Una nueva síntesis de 5-amino-1-(.beta.-D-ribofuranosil)imidazol-4-carboxamida y 5-amino-1-(.beta.-D-ribopiranosil)imidazol-4-carboxamida". The Journal of Organic Chemistry . 50 (6): 747–754. doi :10.1021/jo00206a004.
  8. ^ abcd Murry CE, Jennings RB, Reimer KA (noviembre de 1986). "Preacondicionamiento con isquemia: un retraso de la lesión celular letal en el miocardio isquémico". Circulation . 74 (5): 1124–36. doi : 10.1161/01.cir.74.5.1124 . PMID  3769170.
  9. ^ Mullane K (enero de 1993). "Acadesina: el prototipo de agente regulador de la adenosina para reducir la lesión isquémica del miocardio". Investigación cardiovascular . 27 (1): 43–7. doi :10.1093/cvr/27.1.43. PMID  8458030.
  10. ^ Gaskin FS (2007). Mecanismos de preacondicionamiento inducido por la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina en la isquemia/reperfusión (informe). Universidad de Missouri-Columbia.
  11. ^ Gaskin FS, Kamada K, Yusof M, Durante W, Gross G, Korthuis RJ (febrero de 2009). "El preacondicionamiento con AICAR previene el rodamiento y la adhesión de leucocitos postisquémicos: función de los canales K(ATP) y la hemooxigenasa". Microcirculación . 16 (2): 167–76. doi :10.1080/10739680802355897. PMC 2784925 . PMID  19152177. 
  12. ^ Sukhodub A, Jovanović S, Du Q, Budas G, Clelland AK, Shen M, Sakamoto K, Tian R, Jovanović A (enero de 2007). "La proteína quinasa activada por AMP media el preacondicionamiento en cardiomiocitos regulando la actividad y el tráfico de canales de K(+) sensibles al ATP del sarcolema". Journal of Cellular Physiology . 210 (1): 224–36. doi :10.1002/jcp.20862. PMC 2128052 . PMID  17044064. 
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  14. ^ Russell RR, Bergeron R, Shulman GI, Young LH (agosto de 1999). "Translocación de GLUT-4 miocárdico y aumento de la captación de glucosa a través de la activación de AMPK por AICAR". The American Journal of Physiology . 277 (2): H643–9. doi :10.1152/ajpheart.1999.277.2.H643. PMID  10444490.
  15. ^ Burckhartt B, Yang XM, Tsuchida A, Mullane KM, Downey JM, Cohen MV (mayo de 1995). "Acadesine extiende la ventana de protección proporcionada por el preacondicionamiento isquémico en conejos conscientes". Investigación cardiovascular . 29 (5): 653–7. doi :10.1016/S0008-6363(96)88636-6. PMID  7606753.
  16. ^ Mangano DT (1997). "Efectos de la acadesina en el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte después de la cirugía. Un metaanálisis de los 5 ensayos aleatorizados internacionales. El Grupo de Investigación del Estudio Multicéntrico de la Isquemia Perioperatoria (McSPI)". JAMA . 277 (4): 325–32. doi :10.1001/jama.277.4.325. PMID  9002496.
  17. ^ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (septiembre de 2003). "El activador de la proteína quinasa activada por AMP AICAR no induce la translocación de GLUT4 a los túbulos transversales, pero estimula la captación de glucosa y las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 alfa y beta en el músculo esquelético". Revista FASEB . 17 (12): 1658–65. doi : 10.1096/fj.02-1125com . PMID  12958172. S2CID  84040744.
  18. ^ Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (marzo de 2008). "La activación de la proteína quinasa activada por AMP por 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-beta-D-ribofuranósido (AICAR) inhibe la apoptosis de células endoteliales inducida por palmitato a través de la supresión de especies reactivas de oxígeno". Journal of Pharmacological Sciences . 106 (3): 394–403. doi : 10.1254/jphs.FP0071857 . PMID  18360094.
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  20. ^ Lista de sustancias prohibidas de la AMA para 2009 Archivado el 3 de febrero de 2009 en Wayback Machine.
  21. ^ Benkimoun P (octubre de 2009). "La policía encuentra una variedad de drogas después de registrar los contenedores utilizados por los ciclistas del Tour de Francia". BMJ . 339 : b4201. doi :10.1136/bmj.b4201. PMID  19825964. S2CID  45264608.