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GATA3

GATA3 es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen GATA3 . Los estudios en modelos animales y humanos indican que controla la expresión de una amplia gama de genes biológica y clínicamente importantes. [5] [6] [7]

El factor de transcripción GATA3 es fundamental para el desarrollo embrionario de diversos tejidos, así como para las respuestas inmunes inflamatorias y humorales y el correcto funcionamiento del endotelio de los vasos sanguíneos . GATA3 desempeña un papel central en la alergia y la inmunidad contra las infecciones por gusanos. [8] [9] La haploinsuficiencia de GATA3 (es decir, la pérdida de uno o dos genes GATA3 heredados ) produce un trastorno congénito denominado síndrome de Barakat . [10] [11] [12]

La investigación clínica y de laboratorio actual se centra en determinar los beneficios de bloquear directa o indirectamente la acción de GATA3 en enfermedades inflamatorias y alérgicas como el asma. [10] También se propone que sea un marcador clínicamente importante para varios tipos de cáncer, particularmente los de mama. Sin embargo, el papel, si lo hay, de GATA3 en el desarrollo de estos cánceres está en estudio y aún no está claro. [13]

Gene

El gen GATA3 se encuentra cerca del final del brazo corto del cromosoma 10 en la posición p14. Consta de 8 exones y codifica dos variantes, a saber, GATA3, variante 1, y GATA3, variante 2. [14] La expresión de GATA3 puede estar regulada en parte o en ocasiones por el ARN antisentido , GATA3-AS1, cuyo gen Se encuentra cerca del gen GATA3 en el brazo corto del cromosoma 10 en la posición p14. [15] Varios tipos de mutaciones , incluidas las mutaciones puntuales y las mutaciones delecionales a pequeña y gran escala, causan un trastorno genético autosómico dominante , el síndrome de Barakat (también denominado síndrome de hipoparatiroidismo, sordera y displasia renal). La ubicación de GATA3 limita con la de otros sitios críticos en el cromosoma 10, particularmente un sitio ubicado en 10p14-p13. Las mutaciones en este sitio causan el trastorno congénito síndrome de DiGeorge/síndrome velocardiofacial complejo 2 (o síndrome de DiGeorge 2). [16] Las eliminaciones a gran escala en GATA3 pueden extenderse al área del síndrome de DiGeorge 2 y, por lo tanto, causar un síndrome complejo con características del síndrome de Barakat combinadas con algunas de las del síndrome de DiGeorge 2. [12] [17] Eliminación de ambos GATA3 genes en ratones es fatal: estos animales mueren en los días embrionarios 11 y 12 debido a una hemorragia interna. También presentan grandes deformidades en el cerebro y la columna, así como aberraciones en la hematopoyesis del hígado fetal. [18]

Proteína

GATA3 variante 1 es una proteína lineal que consta de 444 aminoácidos . La proteína GATA3 variante 2 es una isoforma de estructura idéntica, pero 1 aminoácido más corta que la variante 1 de GATA3. No se han informado diferencias, si las hay, en las funciones de estas dos variantes. [19] Con respecto a la variante mejor estudiada, la variante 1, pero presumiblemente también la variante 2, uno de los motivos estructurales de los dedos de zinc , ZNF2, está ubicado en el extremo C de la proteína y se une a secuencias de ADN promotoras de genes específicas para regular la expresión. de los genes controlados por estos promotores. El otro dedo de zinc, ZNF1, está en el extremo N de la proteína e interactúa con varios factores nucleares, incluida la proteína 1 del dedo de zinc (es decir, ZFPM1, también denominada Amigos de GATA1 [es decir, FOG-1]) y ZFPM2 (es decir, FOG-2). , que modulan las acciones estimulantes de genes de GATA3. [20]

Fisiopatología

El factor de transcripción GATA3 regula la expresión de genes implicados en el desarrollo de diversos tejidos, así como genes implicados en respuestas inflamatorias y alérgicas humorales fisiológicas y patológicas . [12] [10]

Función

GATA3 pertenece a la familia GATA de factores de transcripción . Los estudios de deleción genética en ratones indican que Gata3 (gen de ratón equivalente a GATA3) es fundamental para el desarrollo embrionario y/o la función de diversos tipos de células (p. ej. , células grasas , células de la cresta neural , linfocitos ) y tejidos (p. ej., riñón, hígado, cerebro). , médula espinal, glándula mamaria). [11] Los estudios en humanos implican a GATA3 en lo siguiente:

Significación clínica

Mutaciones

Las mutaciones inactivadoras en uno de los dos genes GATA3 de los padres causan el trastorno congénito del hipoparatiroidismo con sordera neurosensorial y malformaciones renales , es decir, el síndrome de Barakat . Este raro síndrome puede ocurrir en familias o como una nueva mutación en un individuo de una familia sin antecedentes del trastorno. Las mutaciones en GATA3 causan grados variables de hipoparatiroidismo, sordera y defectos congénitos de enfermedades renales debido a 1) diferencias individuales en la penetrancia de la mutación, 2) una asociación esporádica y aún inexplicable con malformaciones del útero y la vagina, y 3) mutaciones que se extienden más allá del gen GATA3 hacia áreas cromosómicas donde las mutaciones son responsables de desarrollar otro tipo de anomalías características del síndrome de DeGeorge 2. El síndrome de Barakat se debe a una haploinsuficiencia en los niveles de GATA3, es decir, niveles del factor de transcripción insuficientes para el desarrollo normal de los tejidos citados durante la embriogénesis . [11] [12] [17]

Alergia

Los estudios en ratones indican que la inhibición de la expresión de GATA3 utilizando métodos de ARN antisentido suprime la inflamación alérgica. La proteína se sobreexpresa en los tejidos afectados de personas con diversas formas de alergia, como asma, rinitis, pólipos nasales y eczema atópico. Esto sugiere que puede tener un papel en la promoción de estos trastornos. [27] En un estudio clínico de fase IIA de personas que sufren asma inducida por alérgenos, la inhalación de desoxirribozima ST010, que inactiva específicamente el ARN mensajero de GATA3 , durante 28 días redujo las respuestas inmunes pulmonares tempranas y tardías al alérgeno inhalado. Se cree que el beneficio clínico de inhibir GATA3 en este trastorno se debe a la interferencia con la función de las ILC del grupo 2 y las células Th2, por ejemplo, reduciendo su producción de IL-4, IL-13 y especialmente IL-5. Se postula que la reducción de estas interleucinas estimulantes de eosinófilos reduce la capacidad de estas células para promover la reactividad y las respuestas alérgicas. [10] [28] Por razones similares, este tratamiento también podría resultar clínicamente útil para tratar otros trastornos alérgicos. [27]

Tumores

Tumores de mama

Desarrollo

GATA3 es uno de los tres genes mutados en >10% de los cánceres de mama (Cancer Genome Atlas). [29] Los estudios en ratones indican que el gen es fundamental para el desarrollo normal del tejido mamario y regula directamente la diferenciación de las células luminales (es decir, las células que recubren los conductos mamarios) en el cáncer de mama inducido experimentalmente. [18] [30] Los estudios analíticos de tejidos de cáncer de mama humano sugieren que GATA3 es necesario para un tipo específico de cáncer de mama de bajo riesgo (es decir, luminal A), es parte integral de la expresión del receptor de estrógeno alfa y (en el receptor de estrógeno negativo/andrógeno cánceres con receptores positivos) señalización del receptor de andrógenos . [31] [32] [33] Estos estudios sugieren que GATA3 está involucrado en el desarrollo de al menos ciertos tipos de cáncer de mama en humanos. Sin embargo, hay desacuerdo al respecto, ya que algunos estudios sugieren que la expresión de GATA3 actúa para inhibir y otros estudios sugieren que actúa para promover el desarrollo, crecimiento y/o propagación de este cáncer. Se necesitan más estudios para dilucidar el papel, si lo hay, de GATA3 en el desarrollo del cáncer de mama. [18]

Marcador

El análisis inmunocitoquímico de la proteína GATA3 en células mamarias es un marcador valioso para el diagnóstico del cáncer de mama primario, siendo positivo hasta en el 94% de los casos. Es especialmente valioso para los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos, pero es menos sensible (435-66% elevado), aunque sigue siendo más valioso que muchos otros marcadores, para diagnosticar cánceres de mama triple negativos . Este análisis se utiliza ampliamente como marcador clínicamente valioso del cáncer de mama. [34] [35]

Otros tipos de tumores

Al igual que en los tumores de mama, el papel de GATA3 en la génesis de otros tipos de tumores no está claro, pero la detección de su producto de factor de transcripción puede ser útil desde el punto de vista diagnóstico. El análisis inmunocitoquímico de la proteína GATA3 se considera un marcador valioso para ciertos tipos de cánceres de vejiga y uretra , así como para tumores de las glándulas paratiroides (cancerosos o benignos). Los informes de series únicas sugieren que este análisis también podría ser valioso para diagnosticar tumores de las glándulas salivales . carcinomas de conductos salivales , carcinomas secretores análogos mamarios , tumores benignos de Brenner de ovario , restos benignos de células de Walthard y paragangliomas . [36] [13]

Interacciones

Se ha demostrado que GATA3 interactúa con los siguientes reguladores de factores de transcripción: ZFPM1 y ZFPM2 ; [20] OVM1 ; [37] [38] y FOXA1 . [39] Estos reguladores pueden promover o inhibir GATA3 al estimular la expresión de sus genes diana.

Ver también

Referencias

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Atribución

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


Otras lecturas

enlaces externos