En genética , un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede producirse como resultado de una translocación , una deleción intersticial o una inversión cromosómica . Se ha descubierto que los genes de fusión son frecuentes en todos los tipos principales de neoplasia humana . [1] La identificación de estos genes de fusión desempeña un papel destacado como marcador diagnóstico y pronóstico . [2]
El primer gen de fusión [1] fue descrito en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica —la primera anomalía cromosómica consistente detectada en una neoplasia maligna humana, posteriormente designada cromosoma Filadelfia— . [3] En 1973, Janet Rowley en Chicago demostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22 , y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. Varios investigadores demostraron a principios de la década de 1980 que la translocación del cromosoma Filadelfia condujo a la formación de un nuevo gen de fusión BCR::ABL1, compuesto por la parte 3' del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen llamado BCR en el punto de ruptura del cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína quimérica anormal BCR::ABL1 con la capacidad de inducir leucemia mieloide crónica.
Se sabe desde hace 30 años que la fusión de genes correspondiente desempeña un papel importante en la tumorigénesis. [4] Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque los genes de fusión pueden producir proteínas anormales mucho más activas que los genes que no son de fusión. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; estos incluyen BCR-ABL , [5] TEL-AML1 ( LLA con t(12; 21)), AML1-ETO ( LMA M2 con t(8; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma 21 , que a menudo ocurre en el cáncer de próstata. [6] En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR por el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. [7] La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . [1] [8] BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y exclusivo del cáncer de ovario seroso de alto grado . [9]
Los genes de fusión oncogénicos pueden dar lugar a un producto génico con una función nueva o diferente de la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona a un promotor fuerte y, por lo tanto, la función oncogénica se establece para funcionar mediante una regulación positiva causada por el promotor fuerte del socio de fusión aguas arriba. Esto último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de inmunoglobulina . [10] Las transcripciones de fusión oncogénica también pueden ser causadas por eventos de trans-splicing o read-through . [11]
Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en la neoplasia, se ha creado una base de datos especializada de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en el cáncer. Esta base de datos se llama Base de datos Mitelman de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en el cáncer. [12]
La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y los genes de fusión resultantes se utilizan comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos comunes que se emplean en los laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus propias deficiencias debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Los desarrollos recientes, como la secuenciación de alto rendimiento [13] y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes. [14]
La fusión de genes desempeña un papel fundamental en la evolución de la arquitectura de los genes. Podemos observar su efecto si la fusión de genes se produce en secuencias codificantes. [15] La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales contribuyentes a la evolución de los genes. [16] Estos eventos pueden producir probablemente nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión de genes se produce en una región de secuencia no codificante, puede conducir a la desregulación de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia cis-reguladora de otro gen. Si se produce en secuencias codificantes, la fusión de genes provoca el ensamblaje de un nuevo gen, lo que permite la aparición de nuevas funciones mediante la adición de módulos peptídicos en una proteína multidominio. [15] Los métodos de detección para inventariar eventos de fusión de genes a gran escala biológica pueden proporcionar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas. [17] [18] [19]
Las purinas adenina y guanina son dos de las cuatro bases de codificación de información del código genético universal . La biosíntesis de estas purinas ocurre por vías similares, pero no idénticas, en diferentes especies de los tres dominios de la vida, Archaea , Bacteria y Eucariotas . Una característica distintiva importante de las vías biosintéticas de purina en Bacteria es la prevalencia de fusiones genéticas donde dos o más enzimas biosintéticas de purina están codificadas por un solo gen. [20] Tales fusiones genéticas son casi exclusivamente entre genes que codifican enzimas que realizan pasos secuenciales en la vía biosintética. Las especies eucariotas generalmente exhiben las fusiones genéticas más comunes observadas en Bacterias, pero además tienen nuevas fusiones que potencialmente aumentan el flujo metabólico.
En los últimos años, la tecnología de secuenciación de próxima generación ya está disponible para examinar eventos de fusión de genes conocidos y nuevos a escala del genoma. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es una secuenciación de extremos emparejados del transcriptoma de la célula . La dirección de la detección de genes de fusión se dirige principalmente hacia el análisis y la visualización de datos. Algunos investigadores ya desarrollaron una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones de genes detectadas a nivel de transcripción. [21]
Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes reporteros con los elementos reguladores de los genes de interés permite a los investigadores estudiar la expresión genética. Las fusiones de genes reporteros se pueden utilizar para medir los niveles de actividad de los reguladores genéticos, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales requeridas), identificar varios genes que se regulan en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en células particulares. [22] Por ejemplo, al crear un gen de fusión de una proteína de interés y una proteína fluorescente verde , la proteína de interés se puede observar en células o tejidos utilizando microscopía de fluorescencia . [23] La proteína sintetizada cuando se expresa un gen de fusión se denomina proteína de fusión .