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Proto-oncogen tirosina-proteína quinasa Src

El protooncogén tirosina-proteína quinasa Src , también conocido como protooncogén c-Src o simplemente c-Src (celular Src; pronunciado "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora que en los humanos está codificada por el gen SRC . Pertenece a una familia de quinasas de la familia Src y es similar al gen v-Src (Src viral) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio de tirosina quinasa . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [5]

La c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está vinculado a la progresión del cáncer al promover otras señales. [6] Las mutaciones en c-Src podrían estar involucradas en la progresión maligna del cáncer de colon . La c-Src no debe confundirse con CSK (quinasa Src C-terminal), una enzima que fosforila a la c-Src en su extremo C y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de la Src.

La c-Src fue descubierta originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989. [7]

Descubrimiento

En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen que está estructuralmente relacionado con v-Src . [8] El gen celular normal se llamó c-src (cellular-src). [9] Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen que está normalmente presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en un momento dado un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Finalmente, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se vuelve a transfectar en un pollo, puede provocar cáncer.

Estructura

Hay 9 miembros de la familia de quinasas Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk, Lyn , Blk , Hck y Lck . [10] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que las demás se encuentran generalmente en las células hematopoyéticas. [11] [12] [13] [14]

c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio de homología 4 de Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [15] Cuando Src está inactiva, el grupo tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio de enlace flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva fuertemente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico , lo que hace que la estructura se desestabilice, lo que resulta en la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación del residuo tirosina 416. [16] [17] [18]

La c-Src puede ser activada por muchas proteínas transmembrana, entre ellas: receptores de adhesión , receptores de tirosina quinasa , receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores de tirosina quinasa, y algunos ejemplos de estos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [19]

Función

Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.

Cuando se activa la src, promueve la supervivencia, la angiogénesis , la proliferación y las vías de invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, [20] [21] y regula la actividad de la metaloproteinasa de matriz-9 después de una hemorragia intracerebral. [22]

Papel en el cáncer

La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [23] Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que dan como resultado el aumento de la actividad o la sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.

Cáncer de colon

La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [24] [25] [26] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores. [27] [28]

Cáncer de mama

El EGFR activa c-Src mientras que el EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por el EGFR. Por lo tanto, tanto el EGFR como el c-Src potencian los efectos del otro. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con tejidos normales. [29] [30] [31]

La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. [32] [33] Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.

Cáncer de próstata

Los miembros de la familia Src quinasas Src, Lyn y Fgr se expresan en gran medida en células de próstata malignas en comparación con las células de próstata normales. [34] Cuando las células de próstata primarias se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro se redujeron en proliferación, migración y potencial invasivo. [35] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una forma posible de reducir la progresión de los cánceres de próstata.

Como objetivo farmacológico

Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. [36] Un ejemplo notable es el dasatinib , que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH+). [37] El dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama metastásico y el cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [38] bafetinib , Saracatinib (AZD-0530), XLl-999, KX01 y XL228. [6] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de leucemias linfoblásticas agudas de células T y B. [39]

Interacciones

Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:

Supervivencia

Angiogénesis

Proliferación

Motilidad

Imágenes adicionales

References

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197122 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027646 – Ensembl, May 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: SRC v-src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) viral oncogene homolog (avian)".
  6. ^ a b Wheeler DL, Iida M, Dunn EF (July 2009). "The role of Src in solid tumors". Oncologist. 14 (7): 667–78. doi:10.1634/theoncologist.2009-0009. PMC 3303596. PMID 19581523.
  7. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989: J. Michael Bishop, Harold E. Varmus". Nobelprize.org. 1989-10-09. for their discovery of 'the cellular origin of retroviral oncogenes'
  8. ^ Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). "Detection and enumeration of transformation-defective strains of avian sarcoma virus with molecular hybridization". Virology. 76 (2): 675–84. doi:10.1016/0042-6822(77)90250-1. PMID 190771.
  9. ^ Oppermann H, Levinson AD, Varmus HE, Levintow L, Bishop JM (April 1979). "Uninfected vertebrate cells contain a protein that is closely related to the product of the avian sarcoma virus transforming gene (src)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (4): 1804–8. Bibcode:1979PNAS...76.1804O. doi:10.1073/pnas.76.4.1804. PMC 383480. PMID 221907.
  10. ^ Thomas SM, Brugge JS (1997). "Cellular functions regulated by Src family kinases". Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13: 513–609. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID 9442882.
  11. ^ Cance WG, Craven RJ, Bergman M, Xu L, Alitalo K, Liu ET (December 1994). "Rak, a novel nuclear tyrosine kinase expressed in epithelial cells". Cell Growth Differ. 5 (12): 1347–55. PMID 7696183.
  12. ^ Lee J, Wang Z, Luoh SM, Wood WI, Scadden DT (January 1994). "Cloning of FRK, a novel human intracellular SRC-like tyrosine kinase-encoding gene". Gene. 138 (1–2): 247–51. doi:10.1016/0378-1119(94)90817-6. PMID 7510261.
  13. ^ Oberg-Welsh C, Welsh M (January 1995). "Cloning of BSK, a murine FRK homologue with a specific pattern of tissue distribution". Gene. 152 (2): 239–42. doi:10.1016/0378-1119(94)00718-8. PMID 7835707.
  14. ^ Thuveson M, Albrecht D, Zürcher G, Andres AC, Ziemiecki A (April 1995). "iyk, a novel intracellular protein tyrosine kinase differentially expressed in the mouse mammary gland and intestine". Biochem. Biophys. Res. Commun. 209 (2): 582–9. doi:10.1006/bbrc.1995.1540. PMID 7733928.
  15. ^ Arbesú M, Maffei M, Cordeiro TN, Teixeira JM, Pérez Y, Bernadó P, Roche S, Pons M (March 2017). "The Unique Domain Forms a Fuzzy Intramolecular Complex in Src Family Kinases". Structure. 25 (4): 630–640.e4. doi:10.1016/j.str.2017.02.011. PMID 28319009.
  16. ^ Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T (March 1986). "Tyr527 is phosphorylated in pp60c-src: implications for regulation". Science. 231 (4744): 1431–4. Bibcode:1986Sci...231.1431C. doi:10.1126/science.2420005. PMID 2420005.
  17. ^ Okada M, Nakagawa H (December 1989). "A protein tyrosine kinase involved in regulation of pp60c-src function". J. Biol. Chem. 264 (35): 20886–93. doi:10.1016/S0021-9258(19)30019-5. PMID 2480346.
  18. ^ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (May 1991). "Cloning of a complementary DNA for a protein-tyrosine kinase that specifically phosphorylates a negative regulatory site of p60c-src". Nature. 351 (6321): 69–72. Bibcode:1991Natur.351...69N. doi:10.1038/351069a0. PMID 1709258. S2CID 4363527.
  19. ^ Kaplan JM, Varmus HE, Bishop JM (March 1990). "The src protein contains multiple domains for specific attachment to membranes". Molecular and Cellular Biology. 10 (3): 1000–9. doi:10.1128/mcb.10.3.1000. PMC 360952. PMID 1689455.
  20. ^ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Temporal profile of Src, SSeCKS, and angiogenic factors after focal cerebral ischemia: correlations with angiogenesis and cerebral edema". Neurochem. Int. 58 (8): 872–9. doi:10.1016/j.neuint.2011.02.014. PMC 3100427. PMID 21334414.
  21. ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2013). "Src regulates angiogenic factors and vascular permeability after focal cerebral ischemia-reperfusion". Neuroscience. 262 (3): 118–128. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. PMC 3943922. PMID 24412374.
  22. ^ Zhao X, Wu T, Chang CF, et al. (2015). "Toxic role of prostaglandin E2 receptor EP1 after intracerebral hemorrhage in mice". Brain Behav. Immun. 46: 293–310. doi:10.1016/j.bbi.2015.02.011. PMC 4422065. PMID 25697396.
  23. ^ Dehm SM, Bonham K (April 2004). "SRC gene expression in human cancer: the role of transcriptional activation". Biochem. Cell Biol. 82 (2): 263–74. doi:10.1139/o03-077. PMID 15060621.
  24. ^ Bolen JB, Rosen N, Israel MA (November 1985). "Increased pp60c-src tyrosyl kinase activity in human neuroblastomas is associated with amino-terminal tyrosine phosphorylation of the src gene product". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (21): 7275–9. Bibcode:1985PNAS...82.7275B. doi:10.1073/pnas.82.21.7275. PMC 390832. PMID 2414774.
  25. ^ Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM, Eckhart W (June 1989). "pp60c-src activation in human colon carcinoma". J. Clin. Invest. 83 (6): 2025–33. doi:10.1172/JCI114113. PMC 303927. PMID 2498394.
  26. ^ Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE (January 1993). "Increase in activity and level of pp60c-src in progressive stages of human colorectal cancer". J. Clin. Invest. 91 (1): 53–60. doi:10.1172/JCI116200. PMC 329994. PMID 7678609.
  27. ^ Aligayer H, Boyd DD, Heiss MM, Abdalla EK, Curley SA, Gallick GE (January 2002). "Activation of Src kinase in primary colorectal carcinoma: an indicator of poor clinical prognosis". Cancer. 94 (2): 344–51. doi:10.1002/cncr.10221. PMID 11900220. S2CID 2103781.
  28. ^ Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W (January 1990). "Activation of the pp60c-src protein kinase is an early event in colonic carcinogenesis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (2): 558–62. Bibcode:1990PNAS...87..558C. doi:10.1073/pnas.87.2.558. PMC 53304. PMID 2105487.
  29. ^ Ottenhoff-Kalff AE, Rijksen G, van Beurden EA, Hennipman A, Michels AA, Staal GE (September 1992). "Characterization of protein tyrosine kinases from human breast cancer: involvement of the c-src oncogene product". Cancer Res. 52 (17): 4773–8. PMID 1380891.
  30. ^ Biscardi JS, Belsches AP, Parsons SJ (April 1998). "Characterization of human epidermal growth factor receptor and c-Src interactions in human breast tumor cells". Mol. Carcinog. 21 (4): 261–72. doi:10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N. PMID 9585256. S2CID 24236532.
  31. ^ Verbeek BS, Vroom TM, Adriaansen-Slot SS, Ottenhoff-Kalff AE, Geertzema JG, Hennipman A, Rijksen G (December 1996). "c-Src protein expression is increased in human breast cancer. An immunohistochemical and biochemical analysis". J. Pathol. 180 (4): 383–8. doi:10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N. PMID 9014858. S2CID 26892937.
  32. ^ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (January 1987). "Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene". Science. 235 (4785): 177–82. Bibcode:1987Sci...235..177S. doi:10.1126/science.3798106. PMID 3798106.
  33. ^ Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A (May 1989). "Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer". Science. 244 (4905): 707–12. Bibcode:1989Sci...244..707S. doi:10.1126/science.2470152. PMID 2470152.
  34. ^ Nam S, Kim D, Cheng JQ, Zhang S, Lee JH, Buettner R, Mirosevich J, Lee FY, Jove R (October 2005). "Action of the Src family kinase inhibitor, dasatinib (BMS-354825), on human prostate cancer cells". Cancer Res. 65 (20): 9185–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-1731. PMID 16230377.
  35. ^ Chang YM, Bai L, Yang I (2002). "Survey of Src activity and Src-related growth and migration in prostate cancer lines". Proc Am Assoc Cancer Res. 62: 2505a.
  36. ^ Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M (April 2012). "An update on dual Src/Abl inhibitors". Future Med Chem. 4 (6): 799–822. doi:10.4155/fmc.12.29. PMID 22530642.
  37. ^ Breccia M, Salaroli A, Molica M, Alimena G (2013). "Systematic review of dasatinib in chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther. 6: 257–65. doi:10.2147/OTT.S35360. PMC 3615898. PMID 23569389.
  38. ^ Amsberg GK, Koschmieder S (2013). "Profile of bosutinib and its clinical potential in the treatment of chronic myeloid leukemia". OncoTargets Ther. 6: 99–106. doi:10.2147/OTT.S19901. PMC 3594007. PMID 23493838.
  39. ^ Mshaik R, Simonet J, Georgievski A, Jamal L, Bechoua S, Ballerini P, Bellaye PS, Mlamla Z, Pais de Barros JP, Geissler A, Francin PJ, Girodon F, Garrido C, Quéré R (March 2021). "HSP90 inhibitor NVP-BEP800 affects stability of SRC kinases and growth of T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukemias". Blood Cancer J. 3 (11): 61. doi:10.1038/s41408-021-00450-2. PMC 7973815. PMID 33737511.

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