El fenprocumón (comercializado bajo las marcas Marcoumar , Marcumar y Falithrom ) es un fármaco anticoagulante de acción prolongada que se toma por vía oral y un derivado de la cumarina . [2] Actúa como antagonista de la vitamina K e inhibe la coagulación sanguínea al bloquear la síntesis de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos como ataques cardíacos y embolia pulmonar . El efecto adverso más común es el sangrado. El fármaco interactúa con una gran cantidad de otros medicamentos, incluida la aspirina y la hierba de San Juan . Es la cumarina estándar utilizada en Alemania, [3] Austria, [4] y otros países europeos. [5]
El fenprocumón se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos después de la cirugía de bypass cardíaco y el infarto de miocardio (ataque cardíaco), el tratamiento a largo plazo del infarto de miocardio con mayor riesgo de tromboembolismo, trombofilia (coagulación sanguínea anormal), deficiencia de antitrombina III , fibrilación auricular (un tipo de ritmo cardíaco anormal) con embolias arteriales, después de trombosis venosa , embolia pulmonar y cirugía de válvula cardíaca artificial , así como aneurisma ventricular crónico (abultamiento de la pared del corazón) y miocardiopatía congestiva (agrandamiento del corazón). [1]
Cuando se inicia la terapia con fenprocumón, se mide diariamente la tendencia de coagulación de la sangre determinando el tiempo de protrombina , más específicamente el índice internacional normalizado (INR). Una vez que se ha alcanzado el INR deseado, lo que generalmente lleva de cinco a seis días, los intervalos entre las mediciones se aumentan a dos o tres veces por semana durante una semana o dos, luego a dos a cuatro semanas si el paciente está estable. El control del INR continúa durante toda la terapia, a menudo de por vida. [1] [4] Esto es necesario porque las personas necesitan diferentes dosis dependiendo de la composición genética de sus enzimas , la actividad de los factores de coagulación, las concentraciones de vitamina K en el cuerpo, otros medicamentos y la dieta. [2] [6]
Si se necesita un inicio rápido de la acción, como después de una tromboembolia aguda, el tratamiento con fenprocumón debe acompañarse de una heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea o intravenosa durante las primeras 36 a 72 horas. De manera similar, si se debe interrumpir el efecto anticoagulante antes de una cirugía, el fenprocumón se interrumpe hasta dos semanas antes y la interrupción del tratamiento se "cubre" con HBPM hasta después de la cirugía. Alternativamente, el fenprocumón puede antagonizarse con vitamina K, por ejemplo antes de una cirugía no planificada o cuando se produce una hemorragia grave después de una sobredosis. [1] [4]
El fenprocumón está contraindicado cuando los riesgos de sangrado superan los beneficios potenciales, por ejemplo en personas con diátesis hemorrágica grave , úlceras pépticas , endocarditis , aneurisma aórtico , aneurisma cerebral , lesiones graves o después de una cirugía cerebral . Durante el embarazo, está contraindicado excepto para prevenir la coagulación en mujeres con intolerancia a la heparina potencialmente mortal . [4]
El efecto adverso más frecuente es el sangrado. Se presenta en el 5-25% de los pacientes y varía desde hemorragias nasales inofensivas hasta hemorragias potencialmente mortales en el cerebro, la pared intestinal, las glándulas suprarrenales , la cavidad pleural , el pericardio o el espacio subdural . Otros efectos secundarios son poco frecuentes e incluyen dolor de cabeza, náuseas , pérdida reversible del cabello, síndrome del dedo morado y erupciones alérgicas . [1] [4] Un efecto adverso raro pero grave es la necrosis de la piel y el tejido subcutáneo por warfarina durante los primeros días de tratamiento. [7] [8]
Los casos leves de sobredosis se caracterizan por sangrado y/o hematomas menores; por lo general, pueden controlarse reduciendo la dosis. Tomar una gran cantidad de fenprocumón de una sola vez puede provocar edema cerebral durante las primeras 24 horas, seguido de una reducción de la coagulación sanguínea y sangrado (posiblemente grave), incluida la presencia de sangre en las heces o la orina. El sangrado en el cerebro puede provocar desorientación o pérdida del conocimiento, lo que requiere una intervención médica inmediata. [4] La sobredosis durante un período prolongado es tóxica para el parénquima hepático , los glomérulos de los riñones y los vasos sanguíneos. [1]
Debido a su estrecho índice terapéutico , al hecho de que sólo puede eliminarse del organismo tras su inactivación por las enzimas hepáticas CYP2C9 y CYP3A4 y a su elevada unión a las proteínas plasmáticas (véase más adelante), el fenprocumón presenta interacciones significativas con un gran número de otros fármacos y con algunos tipos de alimentos. Algunos ejemplos son: [4] [6]
El fenprocumón es un inhibidor de la enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR). La vitamina K es necesaria para activar los factores de coagulación II , VII , IX y X [9] y los factores anticoagulantes proteína C y proteína S [10] , en cuyo proceso se convierte en vitamina K 2,3- epóxido . Esta luego se recicla a vitamina K en un proceso que involucra a VKOR. La inhibición de esta enzima crea efectivamente una deficiencia de vitamina K, bloqueando la activación de los factores de coagulación. Después de 36 a 72 horas, los factores activados disponibles han sido agotados (agotados) por el sistema de coagulación, y la anticoagulación surte efecto. [1]
El fármaco se administra por vía oral y se absorbe rápida y completamente en el intestino. Cuando llega al torrente sanguíneo, el 99% se une a las proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina ). [1] [4] La sustancia se metaboliza por las enzimas hepáticas CYP2C9 y CYP3A4 a varios derivados hidroxílicos , [12] y posteriormente se conjuga en pequeña medida con ácido glucurónico . Los metabolitos glucurónicos pasan parcialmente por la circulación enterohepática . Todos los metabolitos, así como la sustancia original, se excretan predominantemente por vía renal y urinaria, solo el 15% en forma inalterada. [1] [4] La semivida terminal es de 150 horas (6 a 7 días) en promedio con grandes diferencias entre las personas. [9]
La larga vida media significa que las concentraciones del fármaco tardan aproximadamente cuatro semanas en alcanzar un estado estable después de iniciarse la terapia; la anticoagulación dura al menos de 7 a 10 días después de interrumpirse la terapia; y los cambios de dosis necesitan varios días para surtir efecto. [3] [4]
El fármaco pasa a la placenta y también a la leche materna. [8]
Los polimorfismos genéticos de CYP2C9 pueden cambiar la velocidad de metabolización del fenprocumón. [4] Los polimorfismos de VKORC1 , el gen que codifica la subunidad 1 de la vitamina K epóxido reductasa, pueden influir en la dosis necesaria para alcanzar el INR deseado. [13]
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El fenprocumón, una 4-hidroxicumarina estructuralmente similar a la warfarina , es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino con un olor característico. Es prácticamente insoluble en agua, pero soluble en cloroformo , etanol , metanol y soluciones acuosas de hidróxido alcalino . Es un ácido ( p K a = 4,2) y se funde entre 177 y 181 °C (351 y 358 °F). [1] La sustancia se utiliza como una mezcla racémica ; la forma S (−) es significativamente más potente como anticoagulante. [9]
La warfarina y el fenprocumón tienen el mismo mecanismo de acción, usos, efectos secundarios e interacciones similares, y también son químicamente similares. En ambos fármacos, el INR debe controlarse cuidadosamente. Ambos son racematos, y los enantiómeros S (−)- son significativamente más potentes que los respectivos enantiómeros R (+)-. Sin embargo, existen diferencias farmacocinéticas : la warfarina se metaboliza predominantemente a través de la enzima CYP2C9, mientras que en el caso del fenprocumón, la CYP3A4 desempeña el papel más importante. La semivida promedio de la warfarina es de 40 horas, la del fenprocumón de 150 horas, casi cuatro veces más larga. Ambos fármacos muestran grandes diferencias en la semivida entre individuos. [4] [9] [14]
Los inhibidores directos del factor Xa (xabanes), como el rivaroxabán y el apixabán, son una clase más nueva de anticoagulantes. Se utilizan con fines terapéuticos desde aproximadamente 2010, mientras que el fenprocumón se desarrolló en la década de 1950. [4] Los xabanes tienen un inicio y cese rápidos de acción, un amplio índice terapéutico y un potencial relativamente bajo de interacciones con otros fármacos y alimentos. Existen esquemas de dosificación estándar y el control del INR no es necesario ni significativo. [15] [16]
Por otra parte, olvidarse de una dosis de fenprocumón no cambia mucho el INR debido a su larga vida media, mientras que olvidarse de una dosis de xaban significa que el paciente no está anticoagulado de manera confiable durante aproximadamente un día. El control del INR bajo tratamiento con fenprocumón facilita la detección de problemas como errores de medicación o interacciones con fármacos o alimentos. Además, ha habido preocupaciones de que la adherencia terapéutica de los pacientes puede no ser tan confiable si no son controlados regularmente por sus médicos. Finalmente, los xabanes son significativamente más caros que el fenprocumón y la warfarina. [3] [15] [16]
Las heparinas de bajo peso molecular también tienen un inicio de acción rápido, un amplio índice terapéutico, esquemas de dosificación estándar y un potencial muy bajo de interacciones. Sin embargo, solo se pueden administrar mediante inyección o infusión, lo que las hace poco prácticas para el uso a largo plazo en el hogar. [17]
La sustancia fue desarrollada en 1953 por Alfred Winterstein y su equipo, y patentada en 1955 por Hoffmann-La Roche . [18]