La fenotiazina , abreviada PTZ , es un compuesto orgánico que tiene la fórmula S(C 6 H 4 ) 2 NH y está relacionado con la clase de compuestos heterocíclicos de las tiazinas . Los derivados de la fenotiazina son altamente bioactivos y tienen un uso generalizado y una rica historia.
Los derivados clorpromazina y prometazina revolucionaron los campos de la psiquiatría y el tratamiento de las alergias , respectivamente. Un derivado anterior, el azul de metileno , fue uno de los primeros fármacos antipalúdicos , y actualmente se están investigando derivados de la fenotiazina como posibles fármacos antiinfecciosos. La fenotiazina es una estructura farmacéutica prototípica en química medicinal .
La fenotiazina en sí tiene sólo un interés teórico, pero sus derivados revolucionaron la psiquiatría, otros campos de la medicina y el control de plagas. Se han estudiado otros derivados para su posible uso en baterías avanzadas y pilas de combustible. [4]
En 1876, Heinrich Caro sintetizó en BASF el azul de metileno , un derivado de la fenotiazina . La estructura fue deducida en 1885 por Heinrich August Bernthsen. Bernthsen sintetizó fenotiazina en 1883. [4] A mediados de la década de 1880, Paul Ehrlich comenzó a utilizar azul de metileno en sus experimentos de tinción celular que llevaron a descubrimientos pioneros sobre diferentes tipos de células. Le concedieron el Premio Nobel en parte gracias a ese trabajo. Se interesó especialmente en su uso para teñir bacterias y parásitos como Plasmodiidae (el género que incluye el patógeno de la malaria ) y descubrió que se podía teñir con azul de metileno. Pensó que el azul de metileno podría usarse en el tratamiento de la malaria, lo probó clínicamente y en la década de 1890 el azul de metileno se estaba utilizando para ese propósito. [4]
Durante las siguientes décadas, la investigación sobre derivados decayó hasta que la propia fenotiazina llegó al mercado como insecticida y fármaco antiparasitario. En la década de 1940, los químicos que trabajaban con Paul Charpentier en los laboratorios Rhone-Poulenc de París (una empresa precursora de Sanofi ) comenzaron a fabricar derivados. Este trabajo condujo a la prometazina , que no tenía actividad contra organismos infecciosos, pero sí tenía una buena actividad antihistamínica , con un fuerte efecto sedante. Salió al mercado como medicamento para las alergias y como anestesia . En 2012 todavía estaba en el mercado. [4] A finales de los años 1940, el mismo laboratorio produjo clorpromazina , que tenía un efecto sedante y calmante aún más fuerte, y Jean Delay y Pierre Deniker intentaron utilizarla en sus pacientes psiquiátricos, publicando sus resultados a principios de los años 1950. Los fuertes efectos que encontraron abrieron la puerta del campo moderno de la psiquiatría y llevaron a una proliferación de trabajos sobre derivados de fenotiazina. [4] La investigación sistemática realizada por químicos para explorar los derivados de fenotiazina y su actividad fue un ejemplo pionero de la química medicinal ; La fenotiazina se analiza a menudo como un ejemplo prototípico de estructura farmacéutica líder . [4] [5]
Se ha demostrado que varias fenotiazinas distintas del azul de metileno tienen efectos antimicrobianos. En particular, se ha demostrado que la tioridazina hace que la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) vuelva a ser susceptible a los medicamentos [6] [7] y que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) sea susceptible a los antibióticos betalactámicos. [7] [8] La razón principal por la que la tioridazina no se ha utilizado como agente antimicrobiano se debe a los efectos adversos sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular (particularmente la prolongación del intervalo QT). [7]
El término "fenotiazinas" describe la mayor de las cinco clases principales de fármacos antipsicóticos . Estos medicamentos tienen propiedades antipsicóticas y, a menudo, antieméticas , aunque también pueden causar efectos secundarios graves , como síntomas extrapiramidales (incluidas acatisia y discinesia tardía ), hiperprolactinemia y el raro pero potencialmente mortal síndrome neuroléptico maligno , así como un aumento sustancial de peso. [4] El uso de fenotiazinas se ha asociado con el síndrome antifosfolípido , pero no se ha establecido una relación causal. [9]
Los antipsicóticos fenotiazínicos se clasifican en tres grupos que se diferencian con respecto al sustituyente en el nitrógeno: los compuestos alifáticos (que llevan grupos acíclicos ), las "piperidinas" (que llevan grupos derivados de la piperidina ) y las piperazinas (que llevan sustituyentes derivados de la piperazina ). [5]
El tinte sintético azul de metileno , que contiene la estructura, se describió en 1876. Muchos derivados de fenotiazina solubles en agua, como el azul de metileno , el verde de metileno , la tionina y otros, pueden electropolimerizarse en polímeros conductores utilizados como electrocatalizadores para la oxidación de NADH en biosensores enzimáticos. y pilas de biocombustibles. [10] [11] [12]
La fenotiazina se usa como inhibidor anaeróbico para la polimerización del ácido acrílico , y a menudo se usa como inhibidor en el proceso durante la purificación del ácido acrílico. [13]
Como muchos compuestos comercialmente importantes, la fenotiazina tiene numerosos nombres comerciales, incluidos AFI-Tiazin, Agrazine, Antiverm, Biverm, Dibenzothiazine, Orimon, Lethelmin, Souframine, Nemazene, Vermitin, Padophene, Fenoverm, Fentiazine, Contaverm, Fenotiazine, Phenovarm, Ieeno, ENT. 38, Helmetina, Helmetine, Penthazine, XL-50, Wurm-thional, Phenegic, Phenovis, Phenoxur y Reconox. [14]
La fenotiazina se utilizaba antiguamente como insecticida y como fármaco para tratar infecciones por gusanos parásitos ( antihelmínticos ) en el ganado y las personas, pero su uso para esos fines ha sido sustituido por otros productos químicos.
DuPont introdujo la fenotiazina como insecticida en 1935. [15] Se vendieron alrededor de 3.500.000 libras en los EE. UU. en 1944. [16] Sin embargo, debido a que se degradaba con la luz solar y el aire, era difícil determinar cuánto usar en el y su uso disminuyó en la década de 1940 con la llegada de nuevos pesticidas como el DDT , que eran más duraderos. [17] : 161–162 En julio de 2015, no está registrado para el uso de pesticidas en los EE. UU., Europa, [18] o Australia. [19]
Se introdujo como antihelmíntico en el ganado en 1940 y se considera, junto con el tiabendazol , el primer antihelmíntico moderno. [20] Los primeros casos de resistencia se observaron en 1961. [20] Entre los antihelmínticos, Blizzard et al. 1990 encontró que sólo la paraherquamida tenía una actividad similar a la fenotiazina. Es posible que compartan el mismo modo de acción . [21] Todavía se describen usos para este propósito en los EE. UU. [22] pero "prácticamente ha desaparecido del mercado". [23] : 369
En la década de 1940 también se introdujo como antihelmíntico para humanos; Dado que a menudo se administraba a los niños, la droga a menudo se vendía en chocolate, lo que dio lugar al nombre popular de "chocolate de gusanos". La fenotiazina fue reemplazada por otras drogas en la década de 1950. [4]
El anillo central C 4 SN está plegado en fenotiazinas. [24]
El compuesto fue preparado originalmente por Bernthsen en 1883 mediante la reacción de difenilamina con azufre, pero las síntesis más recientes se basan en la ciclación de sulfuros de difenilo 2-sustituidos. Pocas fenotiazinas farmacéuticamente significativas se preparan a partir de fenotiazina, [25] aunque algunas de ellas sí lo hacen. [26]
Las fenotiazinas son donadores de electrones y forman sales de transferencia de carga con muchos aceptores.