La hormona antimülleriana ( AMH ), también conocida como hormona inhibidora mülleriana ( MIH ), es una hormona glicoproteica estructuralmente relacionada con la inhibina y la activina de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta , cuyos papeles clave están en la diferenciación del crecimiento y la foliculogénesis . [5] En humanos, está codificada por el gen AMH , en el cromosoma 19p 13.3, [6] mientras que su receptor está codificado por el gen AMHR2 en el cromosoma 12. [7]
La AMH es activada por SOX9 en las células de Sertoli del feto masculino. [8] Su expresión inhibe el desarrollo del tracto reproductivo femenino, o conductos de Müller ( conductos paramesonéfricos ), en el embrión masculino , deteniendo así el desarrollo de las trompas de Falopio, el útero y la vagina superior. [9] [10] [8] La expresión de AMH es fundamental para la diferenciación sexual en un momento específico durante el desarrollo fetal, y parece estar estrechamente regulada por el receptor nuclear SF-1 , los factores de transcripción GATA , el gen de reversión sexual DAX1 y la hormona folículo estimulante (FSH). [11] [12] [13] Se ha demostrado que las mutaciones tanto en el gen AMH como en el receptor de AMH tipo II causan la persistencia de los derivados de Müller en varones que de otro modo estarían normalmente masculinizados. [14]
La AMH también es un producto de las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales pequeños en las mujeres. Como tal, la AMH solo está presente en el ovario hasta la menopausia . [15] Por lo tanto, la AMH permite predecir la edad a la que ocurrirá la menopausia. La producción de AMH regula la foliculogénesis al inhibir el reclutamiento de folículos del grupo de reposo para seleccionar el folículo dominante, después de lo cual la producción de AMH disminuye. [15] [16] Como producto de las células de la granulosa, que envuelven cada óvulo y les proporcionan energía, la AMH también puede servir como un biomarcador molecular para el tamaño relativo de la reserva ovárica . [17] En los humanos, esto es útil porque el número de células en la reserva folicular se puede utilizar para predecir el momento de la menopausia. [18] En los bovinos, la AMH se puede utilizar para la selección de hembras en programas de transferencia de embriones multiovulatorios al predecir el número de folículos antrales desarrollados hasta la ovulación. [19] La AMH también se puede utilizar como marcador de disfunción ovárica, como en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP).
La AMH es una glicoproteína dimérica con una masa molar de 140 kDa . [20] La molécula consta de dos subunidades idénticas unidas por puentes de sulfuro y se caracteriza por el dímero N-terminal (proregión) y el dímero C-terminal. [5] La AMH se une a su receptor tipo 2 AMHR2 , que fosforila un receptor tipo I bajo la vía de señalización TGF beta . [5]
En los mamíferos machos, la AMH impide el desarrollo de los conductos de Müller hacia el útero y otras estructuras de Müller. [9] El efecto es ipsilateral, es decir, cada testículo suprime el desarrollo de Müller solo en su propio lado. [21] Si no se produce hormona a partir de las gónadas, los conductos de Müller se desarrollarán gracias a la presencia de Wnt4, mientras que los conductos de Wolff , que son responsables de las partes reproductivas masculinas, morirán debido a la presencia de COUP-TFII. [22] Las cantidades de AMH que se pueden medir en la sangre varían según la edad y el sexo. La AMH funciona interactuando con receptores específicos en las superficies de las células de los tejidos diana ( receptores de hormonas antimüllerianas ). El efecto más conocido y más específico, mediado a través de los receptores de AMH tipo II, incluye la muerte celular programada ( apoptosis ) del tejido diana (los conductos de Müller fetales).
La AMH es producida por las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales, restringiendo su expresión a los folículos en crecimiento, hasta que alcanzan el tamaño y el estado de diferenciación en el que son seleccionados para el dominio por la acción de la FSH hipofisaria. La expresión de AMH en los ovarios se ha observado ya a las 36 semanas de gestación en fetos humanos. [23] La expresión de AMH es máxima en la etapa de reclutamiento de la foliculogénesis, en los folículos preantrales y antrales pequeños. Esta expresión disminuye a medida que los folículos se desarrollan y entran en la etapa de selección, en la que aumenta la expresión de FSH. [24] Algunas autoridades sugieren que es una medida de ciertos aspectos de la función ovárica, [25] útil para evaluar afecciones como el síndrome de ovario poliquístico y la insuficiencia ovárica prematura . [26]
La producción de AMH por las células de Sertoli de los testículos permanece alta durante la infancia en los varones, pero disminuye a niveles bajos durante la pubertad y la vida adulta. Se ha demostrado que la AMH regula la producción de hormonas sexuales [27] y los niveles cambiantes de AMH (que aumentan en las hembras y disminuyen en los machos) pueden estar involucrados en el inicio de la pubertad en ambos sexos. También se ha descubierto que los receptores funcionales de AMH se expresan en neuronas en los cerebros de ratones embrionarios, y se cree que desempeñan un papel en el desarrollo sexualmente dimórfico del cerebro y el consiguiente desarrollo de comportamientos específicos de género [ 28] En un clado de peces roca Sebastes en el Océano Pacífico Noroeste, una copia duplicada del gen AMH (llamado AMHY ) es el gen maestro que determina el sexo [29] Los experimentos in vitro demuestran que la sobreexpresión de AMHY causa la inversión sexual de hembra a macho en al menos una especie, S. schlegelii [29 ]
En los varones, la actividad inadecuada de la AMH embrionaria puede provocar el síndrome del conducto de Müller persistente (PMDS), en el que hay un útero rudimentario y los testículos no suelen descender . El gen de la AMH ( AMH ) o el gen de su receptor ( AMH-RII ) suelen ser anormales. Las mediciones de AMH también se han utilizado ampliamente en la evaluación de la presencia y función testicular en bebés con condiciones intersexuales , genitales ambiguos y criptorquidia . [30]
Un estudio publicado en Nature Medicine encontró un vínculo entre el desequilibrio hormonal en el útero y el síndrome de ovario poliquístico (SOP), específicamente la exposición prenatal a la hormona antimülleriana. [31] Para el estudio, los investigadores inyectaron AMH a ratones preñados para que tuvieran una concentración de la hormona más alta de lo normal. De hecho, dieron a luz a hijas que luego desarrollaron tendencias similares al SOP. Estas incluían problemas de fertilidad, pubertad tardía y ovulación errática. Para revertirlo, los investigadores administraron a los ratones poliquísticos un medicamento de FIV llamado cetrorelix , que hizo que los síntomas desaparecieran. Estos experimentos deben confirmarse en humanos, pero podrían ser el primer paso para comprender la relación entre el ovario poliquístico y la hormona antimülleriana.
En las mujeres sanas, la AMH es apenas detectable o indetectable en la sangre del cordón umbilical al nacer y muestra un marcado aumento a los tres meses de edad; aunque todavía es detectable, cae hasta los cuatro años de edad antes de aumentar linealmente hasta los ocho años de edad, permaneciendo bastante constante desde la mitad de la niñez hasta la adultez temprana; no cambia significativamente durante la pubertad . [32] El aumento durante la niñez y la adolescencia probablemente refleje diferentes etapas del desarrollo del folículo. [33] A partir de los 25 años de edad, la AMH disminuye a niveles indetectables en la menopausia. [32]
La medición estándar de AMH sigue el ensayo de Generación II . Este debería dar los mismos valores que el ensayo IBC utilizado anteriormente, pero los valores de AMH del ensayo DSL utilizado anteriormente deben multiplicarse por 1,39 para cumplir con los estándares actuales porque utilizó anticuerpos diferentes. [34]
Hay evidencia débil que sugiere que la AMH debería medirse solo en la fase folicular temprana debido a la variación a lo largo del ciclo menstrual . Además, los niveles de AMH disminuyen con el uso actual de anticonceptivos orales y el tabaquismo . [35]
Los rangos de referencia para la hormona antimülleriana, estimados a partir de grupos de referencia en los Estados Unidos , son los siguientes: [36]
Hembras:
Machos:
Las mediciones de AMH pueden ser menos precisas si la persona que se mide tiene deficiencia de vitamina D. [37] Tenga en cuenta que los hombres nacen con niveles de AMH más altos que las mujeres para iniciar la diferenciación sexual y, en las mujeres, los niveles de AMH disminuyen con el tiempo a medida que también disminuye la fertilidad. [37]
La comparación del nivel de AMH de una persona con respecto a los niveles promedio [32] es útil para la evaluación de la fertilidad, ya que proporciona una guía de la reserva ovárica . Debido a que el nivel de AMH de una persona no puede ser alterado por ningún factor externo, ayuda a identificar si una mujer necesita considerar la congelación de óvulos o intentar un embarazo más temprano que tarde si su fertilidad futura a largo plazo es pobre. [38] Se ha encontrado que un nivel más alto de hormona antimülleriana cuando se prueba en mujeres de la población general tiene una correlación positiva con la fertilidad natural en mujeres de 30 a 44 años que buscan concebir espontáneamente, incluso después de ajustar por edad. [35] Sin embargo, esta correlación no se encontró en un estudio comparable de mujeres más jóvenes (de 20 a 30 años). [35]
La AMH es un predictor de la respuesta ovárica en la fertilización in vitro (FIV). La medición de la AMH respalda las decisiones clínicas, pero por sí sola no es un predictor sólido del éxito de la FIV. Las mujeres con niveles más bajos de AMH aún pueden quedar embarazadas [39] . Además, los niveles de AMH se utilizan para estimar el suministro de óvulos restantes de una mujer. [40]
Según las directrices NICE de fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana menor o igual a 5,4 pmol/L (0,8 ng/mL) predice una respuesta baja a la estimulación con gonadotropinas en la FIV, mientras que un nivel mayor o igual a 25,0 pmol/L (3,6 ng/mL) predice una respuesta alta. [41] Otros valores de corte encontrados en la literatura varían entre 0,7 y 20 pmol/L (0,1 y 2,97 ng/mL) para una respuesta baja a la hiperestimulación ovárica. [34] Posteriormente, los niveles más altos de AMH se asocian con una mayor probabilidad de nacimiento vivo después de la FIV, incluso después de ajustar por edad. [35] [42] Por lo tanto, la AMH se puede utilizar para racionalizar el programa de inducción de la ovulación y las decisiones sobre el número de embriones a transferir en técnicas de reproducción asistida para maximizar las tasas de éxito del embarazo y minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). [43] [44] La AMH puede predecir una respuesta excesiva en la hiperestimulación ovárica con una sensibilidad y especificidad del 82% y 76%, respectivamente. [45]
La medición de AMH por sí sola puede ser engañosa, ya que los niveles altos ocurren en afecciones como el síndrome de ovario poliquístico y, por lo tanto, los niveles de AMH deben considerarse junto con una exploración transvaginal de los ovarios para evaluar el recuento de folículos antrales [46] y el volumen ovárico. [47]
Los estudios sobre tratamientos para mejorar la baja reserva ovárica y los bajos niveles de AMH han tenido cierto éxito. La mejor evidencia disponible actual sugiere que la DHEA mejora la función ovárica, aumenta las posibilidades de embarazo y, al reducir la aneuploidía, reduce las tasas de aborto espontáneo. [48] Los estudios sobre DHEA para AMH baja muestran que se debe tomar una dosis de 75 mg durante un período de 16 semanas. La mejora de la calidad de los ovocitos/embriones con la suplementación con DHEA sugiere potencialmente un nuevo concepto de envejecimiento ovárico, donde los entornos ováricos, pero no los ovocitos en sí, envejecen. La DHEA tiene resultados positivos para las mujeres con niveles de AMH superiores a 0,8 ng/mL o 5,7 pmol/L [49] La DHEA no tiene un efecto aparente sobre los ovocitos o los entornos ováricos por debajo de este rango.
Los estudios sobre la suplementación con CoQ10 en un modelo animal envejecido retrasaron el agotamiento de la reserva ovárica, restauraron la expresión génica mitocondrial de los ovocitos y mejoraron la actividad mitocondrial. [50] Los autores señalan que replicar las 12 a 16 semanas de uso de suplementos de CoQ10 en ratones para lograr estos resultados sería el equivalente a una década en humanos. [50]
Se cree que la vitamina D desempeña un papel en la regulación de la AMH. El promotor del gen de la AMH contiene un elemento de respuesta a la vitamina D que puede hacer que el estado de la vitamina D influya en los niveles séricos de AMH. Las mujeres con niveles de vitamina D de 267,8 ± 66,4 nmol/L muestran una tasa de éxito cuatro veces mejor con el procedimiento de FIV que aquellas con niveles bajos de 104,3 ± 21 nmol/L. Se debe considerar la deficiencia de vitamina D cuando se obtienen los niveles séricos de AMH para el diagnóstico. [37]
En las mujeres con cáncer, la radioterapia y la quimioterapia pueden dañar la reserva ovárica. En estos casos, una AMH previa al tratamiento es útil para predecir la pérdida de la función ovárica a largo plazo después de la quimioterapia, lo que puede indicar estrategias de preservación de la fertilidad , como la criopreservación de ovocitos . [35] Una AMH posterior al tratamiento se asocia con una disminución de la fertilidad. [33] [35]
Los tumores de células de la granulosa del ovario secretan AMH, y la prueba de AMH tiene una sensibilidad que varía entre el 76 y el 93% para diagnosticar dichos tumores. [35] La AMH también es útil para diagnosticar la recurrencia de los tumores de células de la granulosa. [35]
En medicina veterinaria, las mediciones de AMH se utilizan para determinar el estado de esterilización en perros y gatos machos y hembras. Los niveles de AMH también se pueden utilizar para diagnosticar casos de síndrome de remanente ovárico. [51]
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino que se encuentra con mayor frecuencia en mujeres en edad reproductiva y que se caracteriza por oligonovulación o anovulación , hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos (OPC). [52] Este trastorno endocrino aumenta los niveles de AMH casi dos o tres veces más en mujeres con SOP que en mujeres de tipo normal. Esto a menudo se atribuye al aumento del número de folículos característico del SOP, lo que indica un aumento de las células de la granulosa, ya que rodean cada óvulo individual. [53] Sin embargo, el aumento de los niveles de AMH también se ha atribuido no solo al aumento del número de folículos, sino también a una mayor cantidad de AMH producida por folículo. [54] Los altos niveles de andrógenos, característicos del SOP, también estimulan y brindan retroalimentación para el aumento de la producción de AMH. [24] De esta manera, la AMH se ha considerado cada vez más como una herramienta o biomarcador que se puede utilizar para diagnosticar o indicar SOP.
El síndrome de Turner es la enfermedad hereditaria relacionada con los cromosomas sexuales más común en mujeres en todo el mundo, con una incidencia de 1 en 2000 nacimientos de niñas vivas. [55] Una de las características patológicas significativas es la falla ovárica prematura, que conduce a amenorrea o incluso infertilidad. Se recomendó que los especialistas controlaran de forma rutinaria la hormona folículo estimulante y la inhibina B para especular sobre el estado del ovario. Recientemente, varios investigadores recomiendan la hormona antimülleriana como un biomarcador más preciso para el desarrollo folicular. La función biológica de la hormona antimülleriana en el ovario es contrarrestar el reclutamiento de folículos primordiales desencadenado por la FSH, reservando el grupo de folículos para un mayor reclutamiento y ovulación. Cuando llega la menopausia, la concentración sérica de la hormona antimülleriana será casi indetectable entre las mujeres normales. Por lo tanto, las variaciones en los niveles de AMH durante la infancia pueden predecir teóricamente la duración de la vida reproductiva de una niña determinada, suponiendo que la velocidad de la pérdida continua de folículos sea comparable entre individuos. [56]
Se ha sintetizado AMH. Su capacidad para inhibir el crecimiento de tejido derivado de los conductos de Müller ha generado esperanzas de utilidad en el tratamiento de una variedad de afecciones médicas, entre ellas la endometriosis , la adenomiosis y el cáncer de útero . Se están realizando investigaciones en varios laboratorios. Si hubiera ensayos de AMH más estandarizados, podría usarse potencialmente como un biomarcador del síndrome de ovario poliquístico . [57]
En ratones, se ha demostrado que un aumento de la AMH reduce el número de folículos en crecimiento y, por lo tanto, el tamaño general de los ovarios. Este aumento en la producción de AMH reduce los folículos primarios, secundarios y antrales sin reducir el número de folículos primordiales, lo que sugiere un bloqueo de la activación de los folículos primordiales. Esto puede proporcionar un método anticonceptivo viable que protege la reserva ovárica de ovocitos durante la quimioterapia sin extraerlos del cuerpo, lo que permite la posibilidad de reproducción natural más adelante en la vida. [58]
El adjetivo mülleriano se escribe mülleriano o mülleriano , según el estilo que lo rija ; el término derivado con el prefijo anti- es entonces antimülleriano , antimülleriano o antimülleriano . Los conductos müllerianos reciben su nombre de Johannes Peter Müller . [ 59]
A continuación se presenta una lista de los nombres que se han utilizado para la hormona antimülleriana. Para simplificar, esta lista ignora algunas variaciones ortográficas ; por ejemplo, solo se incluye una fila para "hormona inhibidora de Müller", aunque existen cuatro formas aceptables de escribirla (M mayúscula o m minúscula, guión o espacio).