EC508 , también conocido como estradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonil)benzoil)- L -prolina) , es un estrógeno que Evestra está desarrollando para su uso en la terapia hormonal menopáusica y como anticonceptivo hormonal para la prevención del embarazo en mujeres. [1] [2] [3] [4] Es un éster de estrógeno activo por vía oral , específicamente, una sulfonamida C17β , éster de prolina del estrógeno natural y bioidéntico estradiol , y actúa como un profármaco de estradiol en el cuerpo. [2] [3] Sin embargo, a diferencia del estradiol oral y los ésteres de estradiol orales convencionales como el valerato de estradiol , EC508 sufre poco o ningún metabolismo de primer paso , tiene una alta biodisponibilidad oral y no tiene efectos estrogénicos desproporcionados en el hígado . [2] [3] Como tal, tiene una variedad de ventajas deseables sobre el estradiol oral, de manera similar al estradiol parenteral , pero con la conveniencia de la administración oral. [2] [3] EC508 es un candidato con el potencial de reemplazar no solo al estradiol oral en la práctica clínica, sino también al etinilestradiol en los anticonceptivos orales . [2] [3] Evestra tiene la intención de buscar el estado de nuevo fármaco en investigación para EC508 en el segundo trimestre de 2018. [1]
En relación con las vías parenterales de estradiol como la vaginal , transdérmica e inyectable , el estradiol oral se caracteriza por una baja biodisponibilidad y efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas . [2] [3] Debido al extenso metabolismo durante el primer paso en estrona y conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona , la biodisponibilidad oral del estradiol y los ésteres de estradiol convencionales como el valerato de estradiol es solo de alrededor del 5%, y existe una alta variabilidad interindividual en los niveles de estradiol alcanzados. [5] Además, debido al primer paso, los niveles de estradiol en el hígado son 4 o 5 veces más altos con estradiol oral que en la circulación . [6] Como resultado, el estradiol oral tiene efectos estrogénicos desproporcionados sobre la producción hepática de lípidos , factores hemostáticos , proteínas del eje hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a la insulina 1 , angiotensinógeno y otras proteínas. [2] [3] [5] Esto es desfavorable y puede resultar en un mayor riesgo de tromboembolismo venoso , eventos cardiovasculares y otros efectos adversos . [2] [3] [5]
Se evaluó la farmacocinética de EC508 en ratas; se encontró que su biodisponibilidad era completa (100%), su depuración en sangre era baja y su vida media biológica se prolongó a aproximadamente 5 horas. [2] [3] Una dosis oral única de 5,0 mg/kg de EC508 en ratas resultó en niveles máximos de estradiol de 6104 ng/ml (6104 000 pg/ml). [2] El propio EC508 mostró una actividad deficiente como agonista del receptor de estrógeno , con una CE 50valor de 432 nM relativo a 2,3 nM para estradiol (una diferencia de 188 veces), indicando que la actividad estrogénica del compuesto se debe únicamente a la hidrólisis en estradiol. [3] EC508 mostró una potencia estrogénica oral muy alta , alrededor de 100 veces la del estradiol y 10 veces la del etinilestradiol en ratas. [2] [3] Esto se determinó por el efecto uterotrófico en ratas ovariectomizadas ; una dosis oral de 10 μg/día resultó en una duplicación del peso uterino con EC508, mientras que no se observó ningún efecto con estradiol y solo se midió un pequeño efecto sobre el peso uterino con etinilestradiol. [2] [3] Por el contrario, en las dosis evaluadas, el estradiol oral y el etinilestradiol mostraron efectos marcados sobre los niveles de colesterol HDL y angiotensinógeno, mientras que el EC508 oral y el estradiol parenteral no mostraron ningún efecto sobre estas proteínas hepáticas. [2] [3] Estos hallazgos concuerdan con la idea de que el EC508 oral, a diferencia del estradiol y el etinilestradiol orales pero de manera similar al estradiol parenteral, evita el metabolismo de primer paso y el hígado. [2] [3]
Se cree que la ausencia de metabolismo de primer paso y la falta de exposición hepática desproporcionada con EC508 se debe a la unión reversible de la fracción de sulfonamida de EC508 a una enzima llamada anhidrasa carbónica II (CAII). [2] [3] EC508 muestra una afinidad moderada por la CAII humana, con una CI50para inhibición de unión de 110 nM. [2] [3] CAII está altamente concentrado en eritrocitos (glóbulos rojos), que están presentes en gran cantidad en la sangre de la vena porta hepática . [2] [3] Se cree que después de su absorción en los intestinos y su entrada en la vena porta hepática, EC508 es absorbido y acumulado masivamente en los eritrocitos, lo que evita que entre en el hígado y da como resultado que sea transportado por los eritrocitos directamente a la circulación. [2] [3] Se cree que EC508 se libera lentamente de los eritrocitos circulantes y luego se hidroliza en estradiol. [2] [3] Sin embargo, un éster de sulfonamida de estradiol relacionado con EC508 conocido como EC518 mostró propiedades similares con una unión muy baja o ausente a CAII y, por lo tanto, probablemente carente de unión a eritrocitos, lo que plantea preguntas sobre la necesidad de la unión de CAII para tales propiedades y el mecanismo por el cual ocurren. [2]
El sulfamato de estradiol (E2MATE) es un éster sulfamato C3 de estradiol que se desarrolló en la década de 1990 y fue un predecesor del EC508. [2] [3] [7] [8] [9] Se une a CAII, se absorbe y se almacena dentro de los eritrocitos y muestra propiedades similares al EC508. [2] [3] Como resultado, E2MATE estaba en desarrollo para un posible uso clínico como estrógeno oral. [2] [3] Sin embargo, no mostró ningún aumento en los niveles de estradiol ni efectos estrogénicos en ensayos clínicos en humanos . [2] [3] Parece que existen diferencias de especies con E2MATE entre ratas y primates y que la falta de actividad en humanos se debe a que E2MATE actúa además como un inhibidor muy potente de la esteroide sulfatasa . [2] [3] [10] Esta enzima es responsable de la hidrólisis de ésteres de estradiol basados en azufre como E2MATE y EC508 en estradiol. [2] [3] Al inhibir la esteroide sulfatasa, E2MATE evita su propia activación en estradiol, lo que elimina efectivamente su actividad estrogénica. [2] [3] Además, se encontró que E2MATE se transformó sustancialmente en sulfamato de estrona (EMATE) en los eritrocitos, lo que puede haber impedido aún más su capacidad de activarse en estradiol. [2] A diferencia de E2MATE, no se cree que EC508 sea un inhibidor de la esteroide sulfatasa y no se puede transformar en el equivalente de estrona correspondiente. [2] [3]
Evestra también está desarrollando un éster de testosterona C17β sulfonamida-prolina conocido como EC586 , que tiene propiedades similares a las del EC508, específicamente como un andrógeno y un potente profármaco de testosterona oral para su uso en la terapia de reemplazo de andrógenos en hombres. [1] [3] Los ensayos clínicos para EC586 y EC508 se están realizando a partir de 2023. [11]