El sulfamato de estrona ( EMATE ; nombre de código de desarrollo J994 ), o estrona-3- O -sulfamato , es un inhibidor de la esteroide sulfatasa (STS) que aún no se ha comercializado. [1] [2] [3] Es el éster sulfamato C3 del estrógeno estrona . [1] [2] Sin embargo, a diferencia de otros ésteres de estrógeno , EMATE no es un profármaco eficaz de los estrógenos. [4] Un compuesto estrechamente relacionado es el sulfamato de estradiol (E2MATE), que se metaboliza ampliamente en EMATE y tiene propiedades similares a él. [1] [2] [3]
EMATE muestra una alta biodisponibilidad y sufre poco o ningún metabolismo de primer paso con la administración oral . [1] [2] La fracción de sulfamato de EMATE da como resultado la unión de la anhidrasa carbónica que, a su vez, hace que EMATE sea absorbido y almacenado en los eritrocitos en la sangre . [1] [2] Dado que esto ocurre en la vena porta hepática , evita que EMATE ingrese al hígado durante el primer paso con la vía oral. [1] [2] La inhibición de STS por EMATE previene su bioactivación en estrona y estradiol , lo que a su vez explica la falta de estrogenicidad de EMATE. [4] Se observó un pico inicial corto de niveles de estradiol y estrona con E2MATE al inicio del tratamiento en humanos, seguido de concentraciones muy altas y duraderas de EMATE y sulfato de estrona en eritrocitos , observaciones que concuerdan con la inhibición de STS. [4]
EMATE es un inhibidor extremadamente potente e irreversible de STS. [5] Se encontró que tiene una CI50de 65 pM para la inhibición de STS en células MCF-7 , con una inhibición casi completa de la hidrólisis de concentraciones fisiológicas de los sulfatos esteroides sulfato de estrona y sulfato de dehidroepiandrosterona en células MCF-7 observada a una concentración de 1 μM. [5] En una dosis de 1 mg/kg por vía oral o subcutánea en ratas, abolió eficazmente las actividades de estrona y DHEA-S sulfatasa en todos los tejidos evaluados. [5] También mostró una duración prolongada de acción , con solo una pequeña recuperación (<10%) de la actividad hepática de STS que ocurrió 7 días después de una dosis única de 10 mg/kg en ratas. [5]
Debido a su capacidad para prevenir la conversión de sulfatos de esteroides hormonalmente inactivos en sus formas hormonalmente activas (por ejemplo, sulfato de estrona en estrona ), los inhibidores de STS como EMATE tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento de afecciones dependientes de estrógenos como el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y la endometriosis . [1] [2] Sin embargo, paradójicamente, se observó estrogenicidad con EMATE en roedores, y esto resultó en que no se continuara con el desarrollo clínico del compuesto. [1] [2] Sin embargo, E2MATE se investigó como un profármaco de estradiol con farmacocinética oral mejorada y poco o ningún impacto hepático de primer paso en humanos, pero se encontró que carecía completamente de efectos estrogénicos. [4] Después de esto, E2MATE se reutilizó como un inhibidor de STS y ahora está en desarrollo para el tratamiento de la endometriosis. [6]