El síndrome blanco letal ( LWS ), también llamado síndrome blanco letal overo ( OLWS ), overo blanco letal ( LWO ) y síndrome del potro blanco letal overo ( OLWFS ), es un trastorno genético autosómico más frecuente en el American Paint Horse . Los potros afectados nacen después de la gestación completa de 11 meses y externamente parecen normales, aunque tienen pelaje completamente blanco o casi completamente blanco y ojos azules. Sin embargo, internamente, estos potros tienen un colon que no funciona . En pocas horas, aparecen signos de cólico ; los potros afectados mueren en pocos días. Debido a que la muerte suele ser dolorosa, a estos potros a menudo se los sacrifica humanitariamente una vez identificados. La enfermedad es particularmente devastadora porque los potros nacen aparentemente sanos después de haber sido llevados a término. [1]
La enfermedad tiene una causa similar a la enfermedad de Hirschsprung en humanos. Una mutación en el medio del gen del receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ) causa el síndrome de White letal cuando se es homocigoto . Los portadores, que son heterocigotos (es decir, tienen una copia del alelo mutado , pero están sanos) ahora pueden identificarse de manera confiable con una prueba de ADN . Ambos padres deben ser portadores de una copia del alelo LWS para que nazca un potro afectado.
Los caballos heterocigotos para el gen que causa el síndrome blanco letal a menudo presentan un patrón de color de pelaje moteado conocido comúnmente como "frame" o "frame overo". Sin embargo, el color del pelaje por sí solo no siempre indica la presencia de LWS o el estado de portador. El patrón de marco puede expresarse mínimamente o estar enmascarado por otros patrones de manchas. Además, diferentes mecanismos genéticos producen potros blancos sanos y no tienen conexión con LWS, otra razón para realizar pruebas genéticas a los posibles animales de cría. También se produce cierta confusión porque el término overo se utiliza para describir una serie de otros patrones de manchas no tobianos además del patrón de marco. Aunque no se conoce ningún tratamiento o cura para los potros LWS, un potro blanco sin LWS que parezca enfermo puede tener una afección tratable.
A diferencia de los nacimientos prematuros y los potros nacidos muertos o débiles de algunos letales por dilución del color del pelaje , los potros nacidos con síndrome blanco letal parecen estar completamente formados y ser normales. [2] [3] El pelaje es completamente o casi completamente blanco con piel rosada subyacente sin pigmentación. [2] [3] [4] Si hay regiones pigmentadas presentes, pueden ser de cualquier color y son más comunes alrededor del hocico, la parte inferior del cañón y los cuartos traseros o la cola. [2] Los ojos son azules. Se ha demostrado que algunos potros blancos letales son sordos. [3] [5]
Los potros sanos eliminan meconio , la primera deposición , poco después del nacimiento. Algunos potros sanos pueden requerir un enema para ayudar en este proceso, pero el meconio de los potros con LWS se retiene en la parte alta del intestino y nunca aparece, incluso con el uso de enemas. [3] Los signos de cólico comienzan a aparecer durante el primer día, [2] y todos los potros con LWS mueren durante los primeros días de vida. [4] La muerte dolorosa e inevitable que sigue generalmente impulsa a los veterinarios y propietarios a sacrificar a los potros sospechosos de tener síndrome blanco letal. [6] [7]
La muerte es causada por una parte subdesarrollada del sistema digestivo . El intestino grueso del caballo comprende el ciego , el colon y el recto . [8] Las necropsias de los potros LWS revelan un colon pálido y subdesarrollado [2] y obstrucción intestinal (impacción). [4] Las muestras de tejido afectado muestran una falta de nervios que permiten que el intestino mueva material a través del sistema digestivo, una afección llamada agangliosis intestinal . [2] [3] [4]
Un examen más detallado de la piel y el pelo muestra que ambos no están pigmentados, y la mayoría de los folículos pilosos están inactivos y muchos están completamente desprovistos de pelo. [3] Todos los potros LWS son homocigotos para una anomalía genética. [9]
Las condiciones genéticas que afectan a más de un rasgo físico (en el caso del síndrome blanco letal, tanto a las células pigmentarias como a las células nerviosas entéricas ) se denominan pleiotrópicas . El caso inusual de pleiotropía en potros LWS sugirió desde el principio que el síndrome estaba relacionado con una sección importante del tejido embrionario llamada cresta neural . [4] Como sugiere el nombre, las células madre de la cresta neural son precursoras de las células nerviosas . Otro tipo de célula que desciende de las células de la cresta neural son los melanocitos , células productoras de pigmento que se encuentran en los folículos pilosos y la piel. La migración de los precursores de los nervios y los melanocitos desde la parte superior del embrión hasta sus destinos finales está controlada cuidadosamente por genes reguladores . [10]
Entre estos genes reguladores se encuentra el receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ). Una mutación en el medio del gen EDNRB , Ile118Lys, causa el síndrome blanco letal. [5] [11] En esta mutación, un "error tipográfico" en el ADN confunde la isoleucina con la lisina . [11] La proteína EDNRB resultante es incapaz de cumplir su función en el desarrollo del embrión, lo que limita la migración de los precursores de los melanocitos y las neuronas entéricas.
En el caso de LWS, una única copia de la mutación EDNRB , el estado heterocigoto , produce un rasgo identificable, pero con un resultado muy diferente del estado homocigoto. [12]
Para producir un potro con LWS, ambos padres deben ser heterocigotos o portadores del gen mutado. [7] [13] [14] Sin pruebas genéticas, algunos portadores son identificados erróneamente como portadores de marcas blancas debido a otro gen, mientras que algunos incluso son clasificados como sólidos. [3]
La presencia de este gen en una variedad de poblaciones de caballos en América del Norte sugiere que la mutación ocurrió en la historia americana temprana, tal vez en un caballo de tipo español. [5] [6] [7]
Los caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen equino EDNRB (portadores del síndrome blanco letal) suelen presentar un patrón de manchas blancas denominado "marco" o "marco sobremarco ". [5] [7] [9] [13] El marco se caracteriza por manchas blancas dentadas, bien definidas y orientadas horizontalmente que recorren el cuello, los hombros, los flancos y los cuartos traseros del caballo. El patrón del marco por sí mismo no produce marcas blancas que crucen la espalda o afecten las patas o la cola. Sin embargo, a menudo produce caras calvas y ojos azules. [5] [7] [9] El término "marco" describe el efecto de ver un caballo con patrón de marco desde un lado: las marcas blancas parecen estar "enmarcadas" por un borde de color oscuro. [7] Hasta la fecha, los animales que son portadores heterocigotos no presentan problemas de salud asociados con el estado de solo portador. [15]
No todos los caballos con la mutación heterocigótica se ajustan exactamente a la descripción visual estándar. Un caballo con la mutación Ile118Lys en EDNRB que no se identifica fácilmente como un caballo con un patrón de estructura se denomina caballo con estructura críptico. Además de las estructuras crípticos, una proporción significativa de caballos con el fenotipo de estructura se identifican visualmente de forma errónea, incluso en entornos clínicos. [9] Un estudio encontró que de un grupo de caballos Paints registrados inspeccionados visualmente, el 18% de los caballos de cría sólidos y el 35% de los caballos de cara calva eran en realidad caballos con estructura. [9] Sin embargo, más de una cuarta parte de los caballos Paints registrados en la categoría "overo" no eran caballos con estructura y, por el contrario, el 10% de los caballos registrados como tobiano también tenían genética de estructura. [9] La dificultad para identificar con precisión las estructuras ha contribuido a la cría accidental de potros LWS.
No es raro encontrar caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys mínimamente marcados: un pura sangre analizado mediante ADN tiene marcas blancas limitadas a una mancha blanca en la parte inferior y dos medias por debajo de la rodilla. [16] Una yegua Quarter Horse dio positivo para el gen después de que ella y un semental Paint de complexión fuerte produjeran un potro LWS; las marcas de la yegua eran una mancha blanca delgada con una mancha blanca desconectada en la fosa nasal derecha, sin otras marcas blancas. [3] Un estudio importante identificó dos caballos miniatura que no tenían ninguna marca, pero que dieron positivo para el gen Ile118Lys. [9]
Existen múltiples teorías al respecto. La variabilidad en el porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan un fenotipo asociado se denomina penetrancia , y esto puede ser simplemente evidencia de una penetrancia variable. [17] [18] Varios grupos de investigación han sugerido que otros genes "supresores" pueden limitar la expresión de manchas blancas con patrón de marco. [13] [19]
En el otro extremo del espectro, algunos caballos con manchas blancas están tan marcadas que el carácter del patrón de la estructura queda enmascarado. En particular, el patrón tobiano, un gen dominante, es epistático con respecto al overo. [17] Otros genes de manchas blancas incluyen el blanco salpicado o "splash", el sabino y el "calicó". [9] Cualquier combinación, o todos, de estos genes de manchas blancas pueden actuar juntos para producir caballos con tanto blanco que la presencia de la estructura no se puede determinar sin una prueba de ADN. [20]
La terminología ambigua también ha contribuido a la confusión que rodea a esta enfermedad. Actualmente, la Asociación Americana de Caballos Pintados clasifica a los caballos como tobiano, sólido, "overo" y tovero . [21] La asociación divide el "overo" en tres categorías: Frame, Splash y Sabino. [21] En el pasado, "overo" se usaba incluso de manera más vaga, para referirse a animales manchados que eran "Paint, pero no tobiano". [21] Sin embargo, no menos de cuatro (y probablemente muchos más) patrones genéticamente distintos se incluyen bajo el término "overo". [9] [19] [22] Para ser categorizado como "overo" por la APHA, un caballo debe ajustarse a una descripción escrita: manchas blancas que no cruzan la espalda, al menos una pata de color sólido, cola sólida, marcas en la cara y manchas blancas irregulares, dispersas o salpicadas. [23] Para complicar aún más las cosas, varios patrones Sabino también aparecen en algunas razas de caballos que no tienen genética para el marco o cualquier otro patrón de manchas. [24]
De la misma manera, la clasificación oficial de un caballo como un caballo liso sin manchas no se basa en pruebas genéticas, sino en una descripción visual. Los caballos que tienen la genética de la estructura y otros patrones de manchas blancas pueden estar tan mínimamente marcados que no cumplen con los requisitos mínimos del registro para el color blanco. [25] Esto ayuda a explicar los supuestos caballos lisos que producen crías con manchas, llamadas "cropouts" . [7]
La práctica de larga data de categorizar a los caballos Paint de esta manera contribuyó a la incorporación de la palabra "overo" en algunos de los títulos utilizados para describir la enfermedad, como el síndrome del potro blanco letal overo. [4] Sin embargo, "overo" se refiere a varios patrones de manchas blancas genéticamente no relacionados, y solo el patrón de marco es indicativo del síndrome. [7] [9] [13] La confusión sobre la naturaleza del LWS se ve fomentada por declaraciones como "hay muchos overos que no portan el alelo letal", [21] lo cual es técnicamente correcto, pero solo porque el término "overo" también abarca los patrones de salpicadura y sabino, así como el marco. [21]
Los homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen del receptor de endotelina equina tipo B tienen síndrome blanco letal. [5] [9] En cualquier cruce de dos padres portadores, la probabilidad estadística de producir un potro vivo de color sólido es del 25%; existe una probabilidad del 50% de un potro vivo con estructura definida; y existe una probabilidad del 25% de un potro LWS. [14]
Los colores de pelaje moteado, incluido el de estructura, son populares y buscados por los criadores. [26] Si bien muchos potros con síndrome blanco letal se producen accidentalmente cuando los criadores cruzan dos estructuras crípticas no probadas, o una estructura conocida y una críptica, algunos se producen mediante la cría intencional de dos estructuras conocidas, ya sea por ignorancia o indiferencia. La producción de un potro con LWS ahora es completamente evitable, porque la mayoría de los principales laboratorios de genética animal ahora ofrecen la prueba de ADN para ello. Ya sea que un caballo parezca visualmente tener el patrón de estructura o no, se recomienda encarecidamente realizar pruebas a los caballos de estructura o de linaje "overo". La probabilidad estadística de producir un potro vivo con patrón de estructura al cruzar dos estructuras es del 50%, las mismas probabilidades de producir un potro vivo con patrón de estructura a partir de una cruza de estructura con un caballo sin estructura que no conlleva ningún riesgo de producir un potro con síndrome blanco letal. [14] Por lo tanto, la cría de dos overos de estructura no transmite ningún beneficio a los criadores que esperan producir otro overo de estructura.
Los investigadores han descrito el síndrome de White letal como hereditario tanto dominante como recesivo. [27] [28] [29] El síndrome de White letal se describe como recesivo porque los heterocigotos (escritos Oo o N/O ) no se ven afectados por la agangliosis intestinal. Sin embargo, si se incluye el rasgo de patrón de marco, la herencia del rasgo sigue un patrón dominante incompleto . El concepto de "recesivo" y "dominante" es anterior a la biología molecular y técnicamente se aplica solo a los rasgos, no a los genes en sí. En condiciones pleiotrópicas , como el LWS, la aplicación de "recesivo" o "dominante" puede ser ambigua. [30]
Un problema aparte es la nomenclatura aplicada al patrón de estructura en sí. Si bien sigue un patrón de herencia dominante, se producen desviaciones. [31] La mayoría de los caballos con la mutación Ile118Lys presentan el patrón de estructura reconocible, pero un pequeño porcentaje tiene marcas demasiado modestas como para ser clasificado como "manchado" por los registros de razas. Estos caballos "sólidos", cruzados con una pareja sólida, pueden producir estructuras marcadas clásicamente. [32] El fenómeno de "corte" puede hacer que la estructura parezca seguir un modo de herencia recesivo.
El gen para LWS es más común en el American Paint Horse, pero se presenta en cualquier raza que pueda portar genética de estructura, incluyendo American Quarter Horses, Appaloosas , pura sangre , caballos Morgan , caballos miniatura , Tennessee Walking Horses y mustangs , así como caballos que descienden de estas razas. [ cita requerida ] Solo dos caballos Morgan han sido identificados como overos de estructura. [33] Las razas que no portan genes para el patrón de estructura tampoco portan LWS. [34]
No todos los potros blancos de ojos azules se ven afectados por LWS. Otros genes pueden producir caballos sanos de piel rosada y ojos azules con un pelaje blanco o crema muy claro. [14] Durante un tiempo, a algunos de estos caballos completamente blancos se los llamó "letales vivos", pero este es un nombre inapropiado . Antes de que los criadores dispusieran de información confiable y de pruebas de ADN , a veces se sacrificaban potros perfectamente sanos de pelaje blanco y ojos azules por temor a que fueran blancos letales, [14] un resultado que hoy se puede evitar con pruebas y una mejor comprensión de la genética del color del pelaje o incluso esperando unas 12 horas para que el potro desarrolle signos clínicos. La disponibilidad de pruebas también permite a un criador determinar si un potro de pelaje blanco y ojos azules que se enferma es un potro LWS que requiere eutanasia o un potro no LWS con una enfermedad simple que puede tratarse con éxito.
Desde los primeros estudios sobre su genética, [4] el síndrome de Lennox-Williams se ha comparado con la enfermedad de Hirschsprung en humanos, que también es causada por mutaciones en el gen EDNRB . Varios polimorfismos en este gen resultan en agangliosis intestinal, en algunos casos acompañada de pigmentación inusual de la piel y los ojos, y sordera. La afección de pigmentación que ocasionalmente se presenta en humanos se llama síndrome de Waardenburg-Shah . [5]
Los términos "letal por manchas blancas" y "letal por manchas" se aplican a condiciones similares en ratones y ratas, respectivamente, ambas causadas por mutaciones en el gen EDNRB . [36] [37] Las mutaciones, que solo son letales en el estado homocigoto, se asocian con pelaje con manchas blancas, sordera y megacolon causado por agangliosis intestinal. [5]
La yegua fue registrada como de color castaño liso con una estrella, una raya y un borde, una mancha oscura sobre las fosas nasales, una mancha blanca en la fosa nasal derecha y ninguna otra marca blanca.
Existen muchas mutaciones que pueden afectar la migración de las células de la cresta neural...Muchos mutantes diferentes que afectan la migración de las células de la región de la cresta neural causan la enfermedad letal de manchas blancas. Estas mutaciones afectan la diferenciación, proliferación y migración normal de las células melanocíticas y entéricas de la cresta neural durante el desarrollo (Searle, 1968). Esto conduce a la despigmentación y también a la falta de conexiones neuronales con el colon.
El análisis de secuencia, junto con la PCR específica de alelos y la técnica de sitio de restricción creado por amplificación (ACRS), reveló una mutación de dinucleótido TC-->AG, que cambió la isoleucina a lisina en el primer dominio transmembrana previsto de la proteína EDNRB. Esto se asoció con LWFS cuando era homocigoto y con el fenotipo overo cuando era heterocigoto.
individuo contiene dos copias de un gen, una heredada de su padre y la otra de su madre. Cuando ambas copias del gen
EDNRB
son la forma mutada, se produce el síndrome LWS. Sin embargo, cuando un individuo tiene una copia que es normal (también llamada el "tipo salvaje" del gen) y una que es la forma mutada, se produce un patrón de color sobreletal.
hay una ventaja más inmediata. A la gente le gusta el aspecto de los colores de pelaje inusuales y está dispuesta a pagar por una forma de mejorar su capacidad para obtener más de ellos. El valor de un caballo de color llamativo no se mide tan fácilmente como el de un caballo de carreras rápido, pero se traduce en dólares reales en el punto de venta. Por ejemplo, el precio promedio de un yearling registrado por APHA (caballos jóvenes con capacidad atlética indeterminada) sin un patrón de manchas en Equine.com fue de $1540. Un caballo yearling registrado por APHA con el patrón tobiano promedió $2803 (Apéndice B). Esta diferencia de precio crea un enorme interés entre los criadores por aumentar su producción de potros manchados.
{{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )La aganglionosis ileocólica, o síndrome del potro blanco letal (OLWS), es un rasgo autosómico recesivo.
El análisis de registros de libros genealógicos seleccionados de la American Paint Horse Association, que consta de 687 potros engendrados por 13 sementales overo de yeguas no overo, apoya la herencia de manchas overo como un gen autosómico dominante. Más de un gen puede controlar los patrones registrados como overo.
overo de marco se comporta como un gen dominante. [H]ay registros de overos de marco producidos por dos progenitores sin manchas. Esto es típico de un gen recesivo y no es lógico tener un control tanto recesivo como dominante sobre el mismo patrón.