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Panobinostat

El panobinostat , que se comercializa bajo la marca Farydak , es un medicamento utilizado para el tratamiento del mieloma múltiple. [2] [3] Es un ácido hidroxámico [4] y actúa como un inhibidor no selectivo de la histona desacetilasa (inhibidor pan-HDAC). [5]

El panobinostat fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2015, [2] [6] [7] y en la Unión Europea en agosto de 2015. [3] [8] Sin embargo, en marzo de 2022, fue retirado en los Estados Unidos. [9] [10]

Usos médicos

El panobinostat se utiliza en combinación con el fármaco anticanceroso bortezomib y el corticoide dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluido bortezomib y un agente inmunomodulador . [2] [11] : 660 

Contraindicaciones

El panobinostat está contraindicado en mujeres en período de lactancia. A juzgar por los experimentos realizados en animales, existe un riesgo para el feto si se utiliza durante el embarazo; aun así, el beneficio del panobinostat puede superar este riesgo. [12]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes (en más del 10% de los pacientes) incluyen recuentos bajos de células sanguíneas ( pancitopenia , trombocitopenia , anemia , leucopenia , neutropenia , linfopenia ), infecciones de las vías respiratorias, así como reacciones inespecíficas como fatiga , diarrea , náuseas , dolor de cabeza y problemas para dormir. [12]

Farmacología

Mecanismo de acción

El panobinostat inhibe múltiples enzimas histonas desacetilasas , un mecanismo que conduce a la apoptosis de células malignas a través de múltiples vías. [4]

Farmacocinética

El panobinostat se absorbe rápidamente y casi por completo en el intestino, pero tiene un efecto de primer paso significativo , lo que resulta en una biodisponibilidad total del 21%. Los niveles plasmáticos más altos en pacientes con cáncer avanzado se alcanzan después de dos horas. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 90%. La sustancia se metaboliza principalmente a través de la oxidación por la enzima hepática CYP3A4 y en una pequeña medida por CYP2D6 y CYP2C19 . También se reduce, hidroliza y glucuronida por enzimas no especificadas. Todos los metabolitos parecen ser inactivos. [12]

Se estima que la vida media biológica es de 37 horas. Entre el 29 y el 51 % se excreta a través de la orina y entre el 44 y el 77 % a través de las heces . [12]

Ensayos clínicos

A partir de agosto de 2012 , se está probando contra el linfoma de Hodgkin , el linfoma cutáneo de células T (CTCL) [13] y otros tipos de enfermedades malignas en ensayos clínicos de fase III , contra síndromes mielodisplásicos , cáncer de mama y cáncer de próstata en ensayos de fase II, y contra la leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un ensayo de fase I. [14] [15]

Desde 2014, el panobinostat se utiliza en un ensayo clínico de fase I/II cuyo objetivo es curar el sida en pacientes que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). En esta técnica, el panobinostat se utiliza para extraer el ADN del VIH del ADN del paciente, con la expectativa de que el sistema inmunológico del paciente en combinación con la TARGA lo destruya. [16] [17] [18]

A partir de 2016, el panobinostat se está estudiando en un ensayo de fase II para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante y refractario . [19]

Estudios preclínicos

En un estudio de la Clínica Mayo se ha descubierto que el panobinostat actúa sinérgicamente con el sirolimus para matar las células cancerosas del páncreas en el laboratorio . En el estudio, los investigadores descubrieron que esta combinación destruyó hasta el 65 por ciento de las células tumorales pancreáticas cultivadas. El hallazgo es significativo porque las tres líneas celulares estudiadas eran resistentes a los efectos de la quimioterapia, como lo son muchos tumores pancreáticos. [20]

También se ha descubierto que panobinostat aumenta significativamente in vitro la supervivencia de los niveles de proteína de la neurona motora (SMN) en células de pacientes con atrofia muscular espinal . [21]

El panobinostat pudo atacar selectivamente las células de cáncer de mama triple negativo (TNBC) induciendo hiperacetilación y detención del ciclo celular en el punto de control de daño del ADN G2-M ; revirtiendo parcialmente los cambios morfológicos característicos de las células de cáncer de mama. [22]

El panobinostat, junto con otros inhibidores de HDAC, también se está estudiando por su potencial para inducir la expresión del virus VIH-1 en células infectadas de forma latente e interrumpir la latencia. El sistema inmunitario no reconoce estas células en reposo como portadoras del virus y no responden a los fármacos antirretrovirales. [23]

Un estudio de 2015 sugirió que Panobinostat era eficaz para prevenir el crecimiento difuso de células de glioma pontino intrínseco in vitro e in vivo, identificándolo como un posible candidato a fármaco. [24]

Referencias

  1. ^ "Medicamentos de prescripción: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2016". Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 10 de abril de 2023 .
  2. ^ abcdefghi "Farydak- cápsula de panobinostat". DailyMed . 27 de julio de 2021 . Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  3. ^ abc «Farydak EPAR». Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  4. ^ ab Revill P, Mealy N, Serradell N, Bolos J, Rosa E (2007). "Panobinostato". Drogas del futuro . 32 (4): 315. doi :10.1358/dof.2007.032.04.1094476.
  5. ^ Tabla 3: Inhibidores epigenéticos selectos en varias etapas de desarrollo Archivado el 18 de abril de 2016 en Wayback Machine de Mack GS (diciembre de 2010). "To selectivity and beyond" (Hacia la selectividad y más allá). Nature Biotechnology . 28 (12): 1259–66. doi :10.1038/nbt.1724. PMID  21139608. S2CID  11480326.
  6. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos de Farydak". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 17 de marzo de 2015. Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  7. ^ "Instantánea de ensayos de fármacos: Farydak (panobinostat)". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 30 de julio de 2020. Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  8. ^ «Detalles del producto Farydak». Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 20 de junio de 2018. Consultado el 1 de febrero de 2017 .
  9. ^ "Aprobaciones aceleradas para neoplasias hematológicas/oncológicas retiradas". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 1 de junio de 2022. Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  10. ^ "Secura Bio, Inc.; Retirada de la aprobación de la solicitud de nuevo fármaco para las cápsulas de Farydak (panobinostat), 10 miligramos, 15 miligramos y 20 miligramos". Registro Federal . 24 de marzo de 2022 . Consultado el 22 de octubre de 2022 .
  11. ^ Rajkumar SV (2018). "Mieloma múltiple". En Hensley ML, Milowsky MI, Rajkumar SV, Schuetze SM (eds.). ASCO-SEP: Programa de autoevaluación en oncología médica (7.ª ed.). Alexandria, VA: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. ISBN 978-0-9983747-4-1.OCLC 1080368315  .
  12. ^ abcd Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag.
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT00425555 para "Estudio de LBH589 oral en pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T refractario" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ "Se encontraron estudios para LBH-589". ClinicalTrials.gov .
  15. ^ Prince HM, Prince M (2009). "Panobinostat (LBH589): un nuevo inhibidor de la pan-desacetilasa con actividad en el linfoma de células T". Informes de reuniones de hematología . 3 (1). Parkville, Australia: Peter MacCallum Cancer Centre y Universidad de Melbourne: 33–38.
  16. ^ Simons J (27 de abril de 2013). "Científicos al borde de la cura del VIH". The Telegraph. Archivado desde el original el 27 de abril de 2013.
  17. ^ Número de ensayo clínico NCT01680094 para "Seguridad y efecto del inhibidor de HDAC panobinostat sobre la expresión del VIH-1 en pacientes con TARGA supresora (CLEAR)" en ClinicalTrials.gov
  18. ^ Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A, et al. (octubre de 2014). "Panobinostat, un inhibidor de la histona desacetilasa, para la reactivación del virus latente en pacientes con infección por VIH que reciben terapia antirretroviral supresora: un ensayo clínico de fase 1/2, de un solo grupo". The Lancet. VIH . 1 (1): e13-21. doi :10.1016/S2352-3018(14)70014-1. PMID  26423811.
  19. ^ Hoffman J (mayo de 2016). "Panobinostat puede ser activo en pacientes seleccionados con LDCBG refractario". CancerTherapyAdvisor.com . Archivado desde el original el 8 de agosto de 2016. Consultado el 23 de mayo de 2016 .
  20. ^ "Investigadores de Mayo Clinic formulan una combinación de tratamientos que resulta letal para las células del cáncer de páncreas". Mayo Clinic. Archivado desde el original el 20 de febrero de 2012.
  21. ^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke ​​J, Tränkle C, et al. (octubre de 2009). "LBH589 induce niveles de proteína SMN hasta 10 veces superiores mediante varios mecanismos independientes y es eficaz incluso en células de pacientes con AME que no responden al valproato". Human Molecular Genetics . 18 (19): 3645–58. doi :10.1093/hmg/ddp313. PMID  19584083.
  22. ^ Tate CR, Rhodes LV, Segar HC, Driver JL, Pounder FN, Burow ME, Collins-Burow BM (mayo de 2012). "Ataque a células de cáncer de mama triple negativo con el inhibidor de la histona desacetilasa panobinostat". Investigación sobre el cáncer de mama . 14 (3): R79. doi : 10.1186/bcr3192 . PMC 3446342. PMID  22613095 . 
  23. ^ Rasmussen TA, Schmeltz Søgaard O, Brinkmann C, Wightman F, Lewin SR, Melchjorsen J, et al. (mayo de 2013). "Comparación de inhibidores de HDAC en el desarrollo clínico: efecto sobre la producción de VIH en células latentemente infectadas y activación de células T". Vacunas humanas e inmunoterapias . 9 (5): 993–1001. doi :10.4161/hv.23800. PMC 3899169 . PMID  23370291. 
  24. ^ Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA, et al. (junio de 2015). "Objetivos terapéuticos definidos funcionalmente en el glioma pontino intrínseco difuso". Nature Medicine . 21 (6): 555–9. doi :10.1038/nm.3855. PMC 4862411 . PMID  25939062.