El insomnio fatal es una enfermedad priónica neurodegenerativa extremadamente rara que resulta en problemas para dormir como su síntoma distintivo. [2] La mayoría de los casos son familiares ( insomnio familiar fatal [FFI]), derivados de una mutación en el gen PRNP , y el resto de los casos ocurren esporádicamente ( insomnio fatal esporádico [sFI]). Los problemas para dormir generalmente comienzan gradualmente y empeoran con el tiempo. [4] Finalmente, el paciente sucumbirá al insomnio total ( agrypnia excitata ), que con mayor frecuencia conduce a otros síntomas como problemas del habla , problemas de coordinación y demencia . [5] Provoca la muerte en unos pocos meses a unos pocos años, y no se conoce ningún tratamiento modificador de la enfermedad . [2]
La enfermedad tiene cuatro etapas: [6]
Clínicamente, la FFI se manifiesta con un ciclo sueño-vigilia alterado, disautonomía , alteraciones motoras y trastornos neuropsiquiátricos.
Otros síntomas incluyen sudoración profusa, miosis (pupilas contraídas), entrada repentina en la menopausia o impotencia , rigidez del cuello y elevación de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La forma esporádica de la enfermedad a menudo se presenta con visión doble . El estreñimiento prolongado también es común. A medida que la enfermedad progresa, la persona queda atrapada en un estado de limbo previo al sueño, o hipnagogia , que es el estado justo antes del sueño en individuos sanos. Durante estas etapas, las personas mueven común y repetidamente sus extremidades como si estuvieran soñando. [7]
La edad de aparición es variable, desde los 13 a los 60 años, con una media de 50. [8] La enfermedad puede detectarse antes de su aparición mediante pruebas genéticas. [9] La muerte suele producirse entre los 6 y los 36 meses desde su aparición. La presentación de la enfermedad varía considerablemente de persona a persona, incluso entre personas de la misma familia; en la forma esporádica, por ejemplo, no se suelen notificar problemas de sueño y los primeros síntomas son ataxia , deterioro cognitivo y visión doble. [10]
El insomnio familiar fatal es una enfermedad priónica hereditaria rara que se asocia con una mutación en PRNP . El gen, que proporciona instrucciones para producir la proteína priónica PrP C , se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20 en la posición p13. [11] Los individuos con FFI o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD) son portadores de una mutación en el codón 178 del gen de la proteína priónica. El FFI también está invariablemente vinculado a la presencia del codón de metionina en la posición 129 del alelo mutante, mientras que la fCJD está vinculada a la presencia del codón de valina en esa posición. La enfermedad se produce cuando hay un cambio de aminoácido en la posición 178 en el que se encuentra asparagina en lugar del ácido aspártico normal . Esto tiene que ir acompañado de una metionina en la posición 129. [12]
La FFI es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación de sentido erróneo de GAC a AAC en el codón 178 del gen de la proteína priónica PRNP ubicado en el cromosoma 20, junto con la presencia del polimorfismo de metionina en la posición 129 del alelo mutante. Patológicamente, la FFI se caracteriza predominantemente por degeneración talámica , especialmente en los núcleos mediodorsal y anteroventral . [13] La variabilidad fenotípica es una característica desconcertante de la FFI. [14]
Dadas sus sorprendentes similitudes clínicas y neuropatológicas con el insomnio familiar fatal (FFI), una enfermedad priónica genética vinculada a una mutación puntual en el codón 178 (D178N) en el PRNP acoplada a metionina en el codón 129, el subtipo MM2T también se conoce como FI esporádica (sFI). Los estudios de transmisión que utilizan ratones transgénicos susceptibles han demostrado consistentemente que la misma cepa de priones está asociada tanto con sFI como con FFI. En contraste con lo que ha sido la regla para los trastornos neurodegenerativos más comunes, sFI es más raro que su contraparte genética. Mientras que los pacientes reconocidos con FFI son numerosos y pertenecen a >50 familias en todo el mundo, solo se han registrado hasta la fecha alrededor de 30 casos de ECJ MM2T y unos pocos casos con características mixtas de MM2T y MM2C (MM2T+C).
La presencia de priones provoca por sí misma una reducción del uso de glucosa por el tálamo y un leve hipometabolismo de la corteza cingulada . La magnitud de este síntoma varía entre dos variantes de la enfermedad, siendo estas las que presentan homocigotos para metionina en el codón 129 y heterocigotos para metionina/valina, siendo las más graves en estas últimas. [15] Dada la relación entre la participación del tálamo en la regulación del sueño y el estado de alerta, se puede establecer una relación causal y a menudo se menciona como la causa. [16] [17]
El diagnóstico se basa en los síntomas y puede apoyarse con un estudio del sueño , una tomografía por emisión de positrones y pruebas genéticas si la familia del paciente tiene antecedentes de la enfermedad. Al igual que con otras enfermedades priónicas, el diagnóstico solo puede confirmarse mediante una autopsia cerebral .
Se ha informado que la conversión inducida por temblor en tiempo real (RT-QuIC), un ensayo de alta sensibilidad que detecta cantidades minúsculas de PrP Sc en el líquido cefalorraquídeo (LCR), tiene una sensibilidad del 50 % en FFI y sFI. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021] Sin embargo, esta baja sensibilidad puede cambiar ya que el examen se basó en un número bajo de casos y la tecnología RT-QuIC está en constante evolución.
Una prueba que mide la tasa metabólica cerebral de la glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET), conocida como [18F]-FDG-PET, ha demostrado un hipometabolismo grave del tálamo bilateral en pacientes con FFI y sFI, también en las primeras etapas de la enfermedad. Este hipometabolismo luego se propaga y finalmente afecta la mayoría de las regiones corticales. [Cortelli et al. Brain 2006] La complejidad y el costo de esta prueba actualmente impiden su uso en el diagnóstico de rutina.
Se conocen otras enfermedades que involucran la proteína priónica de los mamíferos . [18] Algunas son transmisibles ( EET , incluida la FFI), como el kuru , la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, también conocida como enfermedad de las vacas locas) en el ganado y la enfermedad crónica del desgaste en los ciervos y alces americanos en algunas áreas de los Estados Unidos y Canadá, así como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Hasta hace poco, se pensaba que las enfermedades priónicas eran transmisibles solo por contacto directo con tejido infectado, como por comer tejido infectado, transfusión o trasplante; la investigación sugiere que los priones pueden transmitirse por aerosoles, pero que el público en general no corre riesgo de infección aérea. [19]
El tratamiento incluye cuidados paliativos . [2] Existe evidencia contradictoria sobre el uso de pastillas para dormir , incluidos los barbitúricos , como tratamiento para la enfermedad. [20] [21] Los síntomas del insomnio familiar fatal pueden tratarse con medicamentos. [ contradictorio ]
Se puede recetar clonazepam para tratar los espasmos musculares y eszopiclona o zolpidem para ayudar a tratar el insomnio. Sin embargo, estos medicamentos no funcionan a largo plazo. [22] [ se necesita una mejor fuente ]
Como todas las enfermedades priónicas, la enfermedad es invariablemente mortal. [23] [2] La esperanza de vida varía de siete meses a seis años, [2] con un promedio de 18 meses. [23]
El insomnio fatal fue descrito por primera vez por Elio Lugaresi et al. en 1986.
En 1998 se sabía que 40 familias eran portadoras del gen de la FFI en todo el mundo: ocho alemanas, cinco italianas, cuatro estadounidenses, dos francesas, dos australianas, dos británicas, una japonesa y una austriaca. [24] En el País Vasco de España, se observaron 16 casos familiares de la mutación 178N entre 1993 y 2005 relacionados con dos familias con un ancestro común en el siglo XVIII. [25] En 2011, otra familia se agregó a la lista cuando los investigadores encontraron al primer hombre en los Países Bajos al que se le diagnosticó FFI. Si bien había vivido en los Países Bajos durante 19 años, era de ascendencia egipcia. [26] Otras enfermedades priónicas son similares a la FFI y pueden estar relacionadas, pero les falta la mutación del gen D178N . [7]
Hasta el 20 de septiembre de 2022 [actualizar], se han diagnosticado 37 casos de insomnio letal esporádico. [3] A diferencia de la FFI, las personas con sFI no tienen la mutación D178N en el gen del prión PRNP ; todos tienen una mutación diferente en el mismo gen que causa homocigosidad de metionina en el codón 129. [27] [28] No obstante, la presencia de metionina en lugar de valina (Val129) es lo que causa la forma esporádica de la enfermedad. La focalización de esta mutación se ha sugerido como una estrategia para el tratamiento, o posiblemente como una cura para la enfermedad. [29]
A finales de 1983, el neurólogo italiano y experto en sueño Dr. Ignazio Roiter recibió a un paciente en el instituto del sueño del hospital de la Universidad de Bolonia . El hombre, conocido simplemente como Silvano, decidió en un raro momento de conciencia que lo grabaran para futuros estudios y donar su cerebro para la investigación con la esperanza de encontrar una cura para futuras víctimas. [30]
En 1986, Lugaresi y sus colegas nombraron y describieron por primera vez en detalle las características clínicas e histopatológicas del insomnio familiar fatal (IFF) [Lugaresi et al. NEJM]. Este informe se basó principalmente en un paciente conocido como Silvano, a quien el Dr. Ignazio Roiter le diagnosticó un trastorno del sueño en 1983. El Dr. Roiter remitió el caso al Prof. Elio Lugaresi, un conocido experto en sueño, quien, junto con sus colegas, realizó análisis avanzados del sueño. Como la condición de Silvano se deterioró rápidamente, Lugaresi organizó un examen neuropatológico post mortem del cerebro a cargo del Dr. Gambetti, ex alumno de Lugaresi. La colaboración de estos dos grupos condujo a la publicación de 1986 [27]. En ese momento, no se sospechaba una enfermedad priónica debido a la falta de histopatología relacionada con priones y tejido cerebral congelado para un análisis avanzado. Sin embargo, gracias a la dedicación del Dr. Roiter y la familia de Silvano, se obtuvieron más casos, lo que dio como resultado la clasificación de la FFI como una enfermedad priónica familiar vinculada a la mutación genética 178Asn. [Medori et al. NEJM, 1992]
En un artículo publicado en 2006, Schenkein y Montagna escribieron sobre un hombre estadounidense de 52 años que logró superar el tiempo de supervivencia promedio en casi un año con varias estrategias que incluían terapia con vitaminas y meditación , diferentes estimulantes e hipnóticos e incluso privación sensorial completa en un intento de inducir el sueño por la noche y aumentar el estado de alerta durante el día. Se las arregló para escribir un libro y conducir cientos de millas en este tiempo, pero, no obstante, en el transcurso de sus pruebas, el hombre sucumbió a la clásica progresión de cuatro etapas de la enfermedad. [30]
En 2011, el primer caso notificado en los Países Bajos fue el de un hombre de 57 años de ascendencia egipcia. El hombre acudió al hospital con síntomas de visión doble y pérdida progresiva de la memoria, y su familia también observó que recientemente se había desorientado, paranoico y confundido. Si bien tendía a quedarse dormido al azar durante las actividades diarias, experimentaba sueños vívidos y sacudidas musculares aleatorias durante el sueño normal de ondas lentas. Después de cuatro meses de estos síntomas, comenzó a tener convulsiones en las manos, el tronco y las extremidades inferiores mientras estaba despierto. La persona murió a los 58 años, siete meses después del inicio de los síntomas. Una autopsia reveló una atrofia leve de la corteza frontal y una atrofia moderada del tálamo . Esta última es uno de los signos más comunes de FFI. [26]
Aunque los beneficios en humanos aún no están claros, varios tratamientos han tenido un éxito tentativo en la desaceleración de la progresión de la enfermedad en modelos animales, incluidos el polisulfato de pentosano , la mepacrina y la anfotericina B. [ 3] A partir de 2016 , se está llevando a cabo [actualizar]un estudio que investiga la doxiciclina . [3] [31]
En 2009, se creó un modelo de ratón para FFI. Estos ratones expresaron una versión humanizada de la proteína PrP que también contiene la mutación D178N de FFI. [32] Estos ratones parecen tener períodos de sueño ininterrumpido cada vez más breves, daños en el tálamo y muertes tempranas, de manera similar a los humanos con FFI. [ cita requerida ]
La Prion Alliance fue fundada por el matrimonio formado por Eric Minikel y Sonia Vallabh después de que a la madre de Vallabh le diagnosticaran la enfermedad mortal. [33] Realizan investigaciones en el Instituto Broad para desarrollar terapias para enfermedades priónicas humanas. Otros intereses de investigación incluyen la identificación de biomarcadores para rastrear la progresión de la enfermedad priónica en personas vivas. [34] [35]