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Ibrutinib

Ibrutinib , que se comercializa bajo la marca Imbruvica , entre otras, es un fármaco de molécula pequeña que inhibe la proliferación y supervivencia de las células B al unirse de forma irreversible a la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK). El bloqueo de la BTK inhibe la vía del receptor de células B , que suele estar activa de forma aberrante en los cánceres de células B. Por tanto, el ibrutinib se utiliza para tratar dichos cánceres, incluidos el linfoma de células del manto , la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström . [6] [7] El ibrutinib también se une a las quinasas Src C-terminales. Estos son receptores fuera del objetivo para el inhibidor de BTK. El ibrutinib se une a estos receptores e inhibe que la quinasa promueva la diferenciación y el crecimiento celular. Esto conduce a muchos efectos secundarios diferentes, como agrandamiento de la aurícula izquierda y fibrilación auricular durante el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. [8]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Usos médicos

Ibrutinib está indicado para el tratamiento del linfoma de células del manto (LCM), leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenström (MW), linfoma de la zona marginal (LZM) y enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc). [5] [6] [7] [10] [11] [12] [13] [14]

Efectos adversos

Los efectos adversos muy comunes (>10% de frecuencia) incluyen neumonía , infección del tracto respiratorio superior , sinusitis , infección de la piel, recuento bajo de neutrófilos , recuento bajo de plaquetas , dolor de cabeza, sangrado, hematomas, diarrea, vómitos, inflamación de la boca y los labios , náuseas, estreñimiento, sarpullido, dolor en las articulaciones , espasmos musculares, dolor musculoesquelético, fiebre y edema . [5]

Los efectos adversos comunes (frecuencia de 1–10%) incluyen sepsis , infección del tracto urinario , cáncer de piel no melanoma ( carcinoma de células basales , carcinoma de células escamosas ), recuento bajo de leucocitos , recuento bajo de linfocitos , enfermedad pulmonar intersticial , síndrome de lisis tumoral , [15] niveles altos de ácido úrico , mareos , visión borrosa, fibrilación auricular , hematoma subdural , hemorragias nasales, pequeños hematomas por vasos sanguíneos rotos , presión arterial alta , urticaria y enrojecimiento o rubor de la piel. [5]

Farmacología

La biodisponibilidad oral de ibrutinib es del 3,9 % en ayunas, del 8,4 % en estado de alimentación y del 15,9 % después del consumo de jugo de pomelo . [16]

Mecanismo

El ibrutinib es un inhibidor potente e irreversible de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). El grupo acrilamida del ibrutinib forma un enlace covalente con el residuo de cisteína C481 en el sitio activo de la BTK, lo que produce una inhibición sostenida de la actividad enzimática de la BTK. La BTK es una importante molécula de señalización de la vía del receptor de antígeno de células B (BCR), que desempeña un papel en la patogénesis de varias neoplasias malignas de células B, entre ellas el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma folicular y la leucemia linfocítica crónica (CLL). Los estudios preclínicos han demostrado que el ibrutinib inhibe eficazmente la proliferación y supervivencia de células B malignas in vivo, así como la migración celular y la adhesión al sustrato in vitro. [7]

En estudios clínicos tempranos, se ha descrito que la actividad de ibrutinib incluye una reducción rápida de la linfadenopatía acompañada de una linfocitosis transitoria , lo que sugiere que el fármaco podría tener efectos directos en el asentamiento de las células o la migración a factores en los microambientes tisulares. [17]

En estudios preclínicos sobre células de leucemia linfocítica crónica (LLC), se ha informado que ibrutinib promueve la apoptosis, inhibe la proliferación y también evita que las células LCC respondan a los estímulos de supervivencia proporcionados por el microambiente. [18] Esto también conduce a una reducción de los niveles de MCL1 (proteína antiapoptótica) en células B malignas. [18] El tratamiento de células LCC activadas con ibrutinib resultó en la inhibición de la fosforilación de tirosina BTK y también anuló eficazmente las vías de supervivencia posteriores activadas por esta quinasa, incluyendo ERK1/2 , PI3K y NF-κB . Además, ibrutinib inhibió la proliferación de células LCC in vitro, bloqueando eficazmente las señales de supervivencia proporcionadas externamente a las células LCC desde el microambiente, incluyendo factores solubles ( BAFF , IL-6 , IL-4 y TNF-α ), la interacción con fibronectina y el contacto con células del estroma.

También se ha informado que ibrutinib reduce la quimiotaxis de células de leucemia linfocítica crónica hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13 , e inhibe la adhesión celular después de la estimulación en el receptor de células B (BCR). [19] [20] Además, ibrutinib modula negativamente la expresión de CD20 (objetivo de rituximab / ofatumumab ) al dirigirse al eje CXCR4 / SDF1. [18] En conjunto, estos datos son consistentes con un modelo mecanicista mediante el cual ibrutinib bloquea la señalización de BCR, que impulsa a las células a la apoptosis y/o interrumpe la migración celular y la adherencia a microambientes tumorales protectores.

Historia

Los científicos de Celera Genomics crearon ibrutinib como un compuesto herramienta para estudiar la función de BTK; se une covalentemente a su objetivo , lo que es ideal para un reactivo pero generalmente no se considera ideal para los medicamentos. [21]

En 2006, en el curso de la adquisición de un programa centrado en HDAC de Celera después de que su propio programa de descubrimiento inicial hubiera fracasado, Pharmacyclics también adquirió el programa de descubrimiento del inhibidor de BTK de moléculas pequeñas de Celera por $ 2 millones en efectivo y $ 1 millón en acciones y nombró al compuesto herramienta PCI-32765. [21] [22] En 2011, después de que el fármaco hubiera completado los ensayos de fase II, Johnson & Johnson y Pharmacyclics acordaron desarrollar conjuntamente el fármaco, y J&J pagó a Pharmacyclics $ 150 millones por adelantado y $ 825 millones en hitos. [23] Pharmacyclics fue adquirida por AbbVie en mayo de 2015, y Abbvie proyectó ventas globales de US $ 1 mil millones en 2016 y $ 5 mil millones en 2020. [24]

Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en noviembre de 2013, para el tratamiento del linfoma de células del manto . [10] En febrero de 2014, la FDA amplió el uso aprobado de ibrutinib a la leucemia linfocítica crónica (LLC). [25] [26] Fue aprobado para la macroglobulinemia de Waldenström en 2015. [11] [27]

En marzo de 2015, Pharmacyclics y AbbVie acordaron que Abbvie adquiriría Pharmacyclics por 21 mil millones de dólares; [28] el acuerdo se completó en mayo de ese mismo año. [29]

En marzo de 2016, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en los Estados Unidos para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). [30]

En mayo de 2016, se aprobó una nueva indicación para ibrutinib en los Estados Unidos para la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocítico pequeño (LLP). [31]

En enero de 2017, se aprobó una nueva indicación para ibrutinib en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con linfoma de zona marginal (LZM) recidivante/refractario (R/R) que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti-CD20. [32]

En agosto de 2017, la FDA aprobó una nueva indicación para el ibrutinib en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped . Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para esta afección. [12] [13] [33]

En febrero de 2018, se aprobó una formulación en comprimidos de ibrutinib para su uso en los Estados Unidos. [34]

En agosto de 2018, ibrutinib en combinación con rituximab fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW), un tipo raro e incurable de linfoma no Hodgkin (LNH). [35]

En enero de 2019, se aprobó ibrutinib en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP) no tratados previamente. [36]

En abril de 2020, la FDA amplió la indicación de ibrutinib para incluir su combinación con rituximab para el tratamiento inicial de adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP). [37] La ​​aprobación se basó en el ensayo E1912 (NCT02048813), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente de 2:1 de ibrutinib con rituximab en comparación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en 529 sujetos adultos de 70 años o menos con LCC o LPP no tratados previamente que requerían terapia sistémica. [37]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

Janssen Pharmaceutica y Pharmacyclics introdujeron una nueva formulación de comprimidos de dosis única con una estructura de precios fija en la primera mitad de 2018 y suspendieron la formulación en cápsulas. Esto provocó un escándalo, ya que se percibió que triplicaba el costo del medicamento para el paciente promedio. [38]

Desde entonces, Janssen Pharmaceutica y Pharmacyclics han revertido la decisión de discontinuar la formulación en cápsulas, y el medicamento actualmente está disponible tanto en forma de cápsulas como de comprimidos. [39]

El ibrutinib se agregó al Sistema Australiano de Beneficios Farmacéuticos en 2018. [40]

El ibrutinib genérico se agregó al Plan de Beneficios Farmacéuticos de la India en 2020. [41]

Imbruvica fue nombrado en 2023 como uno de los primeros 10 medicamentos sujetos a negociaciones de precios de Medicare bajo la Ley de Reducción de la Inflación . [42]

Referencias

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Lectura adicional

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