Reticulación intracatenaria e intercatenaria del ADN
En genética , la reticulación del ADN se produce cuando diversos agentes exógenos o endógenos reaccionan con dos nucleótidos del ADN , formando un enlace covalente entre ellos. Esta reticulación puede producirse dentro de la misma hebra (intrahebra) o entre hebras opuestas de ADN bicatenario (interhebra). Estos aductos interfieren en el metabolismo celular, como la replicación y transcripción del ADN , desencadenando la muerte celular . Sin embargo, estas reticulaciones pueden repararse mediante vías de escisión o recombinación.
La reticulación del ADN también tiene un valor útil en la quimioterapia y en la focalización de células cancerosas para la apoptosis , [1] así como para comprender cómo interactúan las proteínas con el ADN.
Agentes de reticulación
Muchos agentes de reticulación caracterizados tienen dos grupos reactivos independientes dentro de la misma molécula, cada uno de los cuales es capaz de unirse a un residuo de nucleótido del ADN. Estos agentes se separan en función de su fuente de origen y se etiquetan como exógenos o endógenos. Los agentes de reticulación exógenos son sustancias químicas y compuestos, tanto naturales como sintéticos, que se originan a partir de exposiciones ambientales como productos farmacéuticos y humo de cigarrillo o gases de escape de automóviles. Los agentes de reticulación endógenos son compuestos y metabolitos que se introducen a partir de vías celulares o bioquímicas dentro de una célula u organismo.
Agentes exógenos
Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes exógenos que reaccionan con la posición N 7 de la guanina. Estos compuestos tienen una estructura central de bis-(2-etilcloro)amina, con un grupo R variable , con los dos grupos funcionales reactivos que sirven para alquilar las nucleobases y formar una lesión de entrecruzamiento. Estos agentes forman preferentemente un entrecruzamiento entre cadenas 1,3 5'-d(GNC). La introducción de este agente dobla ligeramente el dúplex de ADN para acomodar la presencia del agente dentro de la hélice. [2] Estos agentes se introducen a menudo como un fármaco y se utilizan en la quimioterapia citotóxica . [3]
El cisplatino (cis-diamminedichloroplatinum(II)) y sus derivados actúan principalmente sobre guaninas adyacentes en sus posiciones N 7. El compuesto planar se une a nucleobases a través del desplazamiento de agua de uno o ambos de sus grupos cloruro, lo que permite que el cisplatino forme monoaductos al ADN o ARN, enlaces cruzados de ADN intracatenario, enlaces cruzados de ADN intercatenario y enlaces cruzados de ADN-proteína. [4] Cuando el cisplatino genera enlaces cruzados de ADN, forma con mayor frecuencia enlaces cruzados intracatenarios 1,2 (5'-GG), pero también forma enlaces cruzados intracatenarios 1,3 (5-GNG) en porcentajes más bajos. [5] [6] Cuando el cisplatino forma enlaces cruzados intercatenarios (5'-GC), hay una distorsión grave en la hélice de ADN debido a una distancia acortada entre las guaninas en hebras opuestas y una citosina que se sale de la hélice como consecuencia de la interacción GG. [7] De manera similar a las mostazas nitrogenadas, el cisplatino se utiliza con frecuencia en el tratamiento de quimioterapia, especialmente para el cáncer testicular y de ovario. [8]
La cloroetilnitrosourea (CENU), específicamente la carmustina (BCNU), son agentes de reticulación que se utilizan ampliamente en quimioterapia, en particular para tumores cerebrales. Estos agentes se diferencian de otros agentes de reticulación porque alquilan el O6 de la guanina para formar una O6 -etanoguanina. Este compuesto intermedio conduce a una reticulación entre cadenas de un par de bases GC. Estos agentes de reticulación solo producen pequeñas distorsiones en la hélice de ADN debido al menor tamaño de las moléculas.
Los psoralenos son compuestos naturales (furocumarinas) presentes en las plantas. Estos compuestos se intercalan en el ADN en los sitios de secuencia 5'-AT y forman aductos de timidina cuando se activan en presencia de rayos ultravioleta A (UV-A) . [9] Estos aductos covalentes se forman uniendo el borde 3, 4 ( pirona ) o 4', 5' ( furano ) del psoraleno al doble enlace 5, 6 de la timina . Los psoralenos pueden formar dos tipos de monoaductos y un diaducto (un enlace cruzado entre cadenas) con timina . [10] Estos aductos dan como resultado distorsiones locales del ADN en el sitio de intercalación. Los psoralenos se utilizan en el tratamiento médico de enfermedades de la piel, como la psoriasis y el vitíligo .
La mitomicina C (MMC) pertenece a una clase de antibióticos que se utilizan ampliamente en quimioterapia, a menudo en cánceres relacionados con el tracto gastrointestinal. La mitomicina C solo puede actuar como agente de reticulación cuando un nucleótido de ADN ha sufrido una reducción de su anillo de quinona . Cuando dos dG se han reorganizado y metilado de esta manera, se puede formar una reticulación intercatenaria 5'-GC con las exoaminas de cada nucleobase. La mitomicina también tiene la capacidad de formar monoaductos y reticulaciones intracatenarias con el ADN. Las reticulaciones intercatenarias de la mitomicina C se forman en el surco menor del ADN, lo que induce un ensanchamiento o estiramiento moderado de la hélice de ADN para acomodar la presencia de la molécula dentro de las dos hebras.
Agentes endógenos
El ácido nitroso se forma como subproducto en el estómago a partir de fuentes dietéticas de nitritos y puede provocar lesiones por entrecruzamiento en el ADN a través de la conversión de grupos amino en el ADN a carbonilos. Este tipo de lesión ocurre con mayor frecuencia entre dos guanosinas, y 1 de las 4 guanosinas desaminadas da como resultado un entrecruzamiento entre cadenas. [11] Induce la formación de entrecruzamientos entre cadenas de ADN en el grupo amino del N 2 exocíclico de la guanina en las secuencias 5'-CG. Esta lesión distorsiona levemente la doble hélice.
Los aldehídos bifuncionales son sustancias químicas reactivas que se forman de forma endógena a través de la peroxidación lipídica y la biosíntesis de prostaglandinas . [12] Crean aductos de eteno formados por aldehído que sufren reordenamientos para formar enlaces cruzados en cadenas opuestas de ADN. El malondialdehído es un ejemplo prototípico que puede reticular el ADN a través de dos grupos amino de guanina exocíclicos. [13] Otros aldehídos, como el formaldehído y el acetilaldehído , pueden introducir enlaces cruzados entre cadenas y a menudo actúan como agentes exógenos, ya que se encuentran en muchos alimentos procesados. Los aldehídos α,β insaturados, como la acroleína y el crotonaldehído, que a menudo se encuentran en pesticidas, humo de tabaco y gases de escape de automóviles, son otros agentes exógenos que pueden inducir enlaces cruzados del ADN. A diferencia de otros agentes de reticulación, la reticulación inducida por aldehído es un proceso intrínsecamente reversible. La estructura de RMN de estos tipos de agentes como enlaces cruzados entre cadenas muestra que un aducto 5'-GC produce una distorsión menor en el ADN, sin embargo, un aducto 5'-CG desestabiliza la hélice e induce una curvatura y torsión en el ADN. [14]
Las lesiones por reticulación del ADN también pueden formarse en condiciones de estrés oxidativo, en las que los radicales libres de oxígeno generan intermediarios reactivos en el ADN, y estas lesiones se han relacionado con el envejecimiento y el cáncer. Las lesiones en tándem del ADN se forman con una frecuencia considerable mediante reacciones de H2O2 catalizadas por metales y radiación ionizante. En condiciones anóxicas, la lesión de doble base predominante es una especie en la que el C8 de la guanina está unido al grupo 5-metilo de una 3'-timina adyacente (G[8,5-Me]T), formando lesiones intracatenarias. [15] [16]
Los enlaces cruzados de ADN generalmente causan la pérdida de información de secuencia superpuesta de las dos hebras de ADN. Por lo tanto, la reparación precisa del daño depende de la recuperación de la información perdida de un cromosoma homólogo no dañado en la misma célula. La recuperación puede ocurrir mediante el emparejamiento con una cromátida hermana producida durante una ronda de replicación anterior. En una célula diploide, la recuperación también puede ocurrir mediante el emparejamiento con un cromosoma homólogo no hermano , como ocurre especialmente durante la meiosis . [ cita requerida ] Una vez que se ha producido el emparejamiento, el enlace cruzado se puede eliminar e introducir la información correcta en el cromosoma dañado mediante recombinación homóloga.
La ruptura del enlace entre un azúcar desoxirribosa en la cadena principal de azúcar-fosfato del ADN y su nucleobase asociada deja un sitio abásico en el ADN bicatenario. Estos sitios abásicos a menudo se generan como intermediarios y luego se restauran en la reparación por escisión de bases. Sin embargo, si se permite que estos sitios persistan, pueden inhibir la replicación y transcripción del ADN. [18] Los sitios abásicos pueden reaccionar con grupos amina en proteínas para formar enlaces cruzados ADN-proteína o con aminas exocíclicas de otras nucleobases para formar enlaces cruzados entre cadenas. Para evitar los enlaces cruzados entre cadenas o ADN-proteína, las enzimas de la vía BER unen firmemente el sitio abásico y lo secuestran de los grupos reactivos cercanos, como se demostró en la alquiladenina ADN glicosilasa humana (AAG) y la 3-metiladenina ADN glicosilasa II (AlkA) de E. coli . [19] La evidencia in vitro demostró que los enlaces cruzados entre enlaces inducidos por un sitio básico (DOB-ICL) son una lesión que bloquea la replicación y codifica de forma errónea. En comparación con otras polimerasas TLS examinadas, es probable que la pol η contribuya a la reparación mediada por TLS de la DOB-ICL in vivo . [20] Mediante el uso de lesiones de ADN de O6-2' -desoxiguanosina-butileno-O6-2' - desoxiguanosina (O6-dG-C4-O6-dG), que es una estructura químicamente estable, se investigó la actividad de derivación de varias polimerasas de ADN y los resultados demostraron que la pol η exhibió la actividad de derivación más alta; sin embargo, el 70% de los productos de derivación eran sustituciones o deleciones que contenían mutagénicos. El aumento en el tamaño de los intermediarios de reparación desenganchados eleva la frecuencia de mutación por deleción. [21]
El tratamiento de E. coli con psoraleno más luz ultravioleta ( PUVA ) produce enlaces cruzados entre cadenas en el ADN de las células. Cole et al. [22] y Sinden y Cole [23] presentaron evidencia de que un proceso de reparación recombinacional homóloga que requiere los productos de los genes uvrA , uvrB y recA puede eliminar estos enlaces cruzados en E. coli . Este proceso parece ser bastante eficiente. Aunque uno o dos enlaces cruzados no reparados son suficientes para inactivar una célula, una célula bacteriana de tipo salvaje puede reparar y, por lo tanto, recuperarse de 53 a 71 enlaces cruzados de psoraleno. Las células de levadura eucariotas también se inactivan con un enlace cruzado restante, pero las células de levadura de tipo salvaje pueden recuperarse de 120 a 200 enlaces cruzados. [24]
Aplicaciones
Reticulación del ADN y las proteínas
Métodos de interacción bioquímica
La reticulación entre el ADN y las proteínas puede ser causada por una variedad de agentes químicos y físicos, incluidos los metales de transición, la radiación ionizante y los aldehídos endógenos, además de los agentes quimioterapéuticos . [25]
De manera similar a la reticulación del ADN, las reticulaciones entre el ADN y las proteínas son lesiones en las células que frecuentemente son dañadas por la radiación UV. El efecto de la radiación UV puede conducir a interacciones reactivas y hacer que el ADN y las proteínas que están en contacto con él se reticulen. Estas reticulaciones son lesiones muy voluminosas y complejas. Ocurren principalmente en áreas de los cromosomas que están experimentando la replicación del ADN e interfieren con los procesos celulares.
Los métodos de identificación de estructuras han avanzado y la posibilidad de medir las interacciones entre el ADN y las proteínas es un requisito para comprender plenamente los procesos bioquímicos. La estructura de los complejos de ADN y proteínas se puede mapear mediante fotoentrecruzamiento, que es la formación fotoinducida de un enlace covalente entre dos macromoléculas o entre dos partes diferentes de una macromolécula. La metodología implica unir covalentemente un motivo de unión al ADN de la proteína de unión al ADN específica de la secuencia objetivo con un agente de entrecruzamiento fotoactivable capaz de reaccionar con los nucleótidos del ADN cuando se expone a la luz ultravioleta. Este método proporciona información sobre la interacción entre el ADN y la proteína en el entrecruzamiento. [26]
Tratamientos clínicos
Las vías de reparación del ADN pueden dar lugar a la formación de células tumorales . Se han diseñado tratamientos contra el cáncer utilizando agentes de reticulación del ADN para interactuar con las bases nitrogenadas del ADN y bloquear la replicación del ADN. Estos agentes de reticulación tienen la capacidad de actuar como terapias de un solo agente al dirigirse a nucleótidos específicos en las células cancerosas y destruirlos. Este resultado es detener el ciclo y el crecimiento de las células cancerosas; debido a que inhibe vías específicas de reparación del ADN, este enfoque tiene una ventaja potencial al tener menos efectos secundarios. [27]
En los seres humanos, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo es el cáncer de pulmón, incluido el carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), que representa el 85 % de todos los casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos. [28] A menudo, las personas con CPCNP reciben tratamiento con compuestos terapéuticos de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) (consulte Quimioterapia para el cáncer de pulmón ) que provocan enlaces cruzados entre cadenas del ADN. Entre las personas con CPCNP, la baja expresión del gen 1 del cáncer de mama ( BRCA1 ) en el tumor primario se ha correlacionado con una mejor supervivencia después de la quimioterapia que contiene platino. [29] [30] Esta correlación implica que un bajo nivel de BRCA1 en el cáncer y el consiguiente bajo nivel de reparación del ADN provocan vulnerabilidad del cáncer al tratamiento con agentes de reticulación del ADN. Un alto nivel de BRCA1 puede proteger a las células cancerosas al actuar en la vía de reparación recombinatoria homóloga que elimina los daños en el ADN introducidos por los fármacos de platino. El nivel de expresión de BRCA1 es potencialmente una herramienta importante para adaptar la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón. [29] [30]
Los agentes quimioterapéuticos clínicos pueden inducir enlaces cruzados enzimáticos y no enzimáticos entre el ADN y las proteínas. Un ejemplo de esta inducción es con derivados del platino, como el cisplatino y el oxaliplatino. Crean enlaces cruzados no enzimáticos entre el ADN y las proteínas a través de enlaces cruzados no específicos de las proteínas que interactúan con la cromatina al ADN. El enlace cruzado también es posible en otros agentes terapéuticos ya sea estabilizando los intermediarios de la reacción covalente entre el ADN y las proteínas o creando un pseudosustrato, que atrapa la enzima en el ADN. Los derivados de la camptotecina, como el irinotecán y el topotecán, se dirigen y atrapan la topoisomerasa 1 del ADN (TOP1) específica intercalándose dentro de la interfaz enzima-ADN. Debido a que la toxicidad de estos fármacos depende de la captura de TOP1, la sensibilidad celular a estos compuestos depende directamente de los niveles de expresión de TOP1. Como resultado, la función de estos fármacos es servir como venenos enzimáticos en lugar de inhibidores. Esto se puede aplicar para tratar células tumorales utilizando venenos enzimáticos TOP 2. [31]
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Enlaces externos
PDB : 1AIO – Estructura interactiva para la formación de aductos de ADN y cisplatino
PDB : 204D – Estructura interactiva del psoraleno y el ADN reticulado
