Hit to lead ( H2L ), también conocido como generación de leads , es una etapa en el descubrimiento temprano de fármacos en la que se evalúan los hits de moléculas pequeñas de un cribado de alto rendimiento (HTS) y se someten a una optimización limitada para identificar compuestos líderes prometedores . [1] [2] Estos compuestos líderes se someten a una optimización más extensa en un paso posterior del descubrimiento de fármacos llamado optimización líder (LO). [3] [4] El proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue el siguiente camino que incluye una etapa de hit to lead:
La etapa de selección de compuestos comienza con la confirmación y evaluación de los compuestos seleccionados de cribado inicial y es seguida por la síntesis de análogos (expansión de compuestos seleccionados). Normalmente, los compuestos seleccionados de cribado inicial muestran afinidades de unión para su objetivo biológico en el rango micromolar (10 −6 concentración molar ). A través de una optimización limitada de H2L, las afinidades de los compuestos seleccionados se mejoran a menudo en varios órdenes de magnitud hasta el rango nanomolar (10 −9 M). Los compuestos seleccionados también se someten a una optimización limitada para mejorar la vida media metabólica de modo que los compuestos se puedan probar en modelos animales de enfermedad y también para mejorar la selectividad contra la unión a otros objetivos biológicos que pueden resultar en efectos secundarios indeseables.
En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que ingresan a la etapa de descubrimiento de fármacos hasta la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado. [5]
Una vez identificados los resultados de un análisis de alto rendimiento, se confirman y evalúan mediante los siguientes métodos:
Tras la confirmación de la coincidencia, se seleccionarán varios grupos de compuestos según sus características en las pruebas definidas previamente. Un grupo de compuestos ideal contendrá miembros que posean:
El equipo del proyecto suele seleccionar entre tres y seis series de compuestos para seguir explorando. El siguiente paso permitirá probar compuestos análogos para determinar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Los análogos se pueden seleccionar rápidamente de una biblioteca interna o comprar de fuentes disponibles comercialmente ("SAR por catálogo" o "SAR por compra"). Los químicos medicinales también comenzarán a sintetizar compuestos relacionados utilizando diferentes métodos, como la química combinatoria , la química de alto rendimiento o la síntesis de química orgánica más clásica .
El objetivo de esta fase de descubrimiento de fármacos es sintetizar compuestos líderes , nuevos análogos con potencia mejorada, actividades reducidas fuera del objetivo y propiedades fisicoquímicas/metabólicas que sugieran una farmacocinética in vivo razonable . Esta optimización se logra mediante la modificación química de la estructura del fármaco, con modificaciones elegidas empleando el conocimiento de la relación estructura-actividad (SAR), así como el diseño basado en la estructura si se dispone de información estructural sobre el objetivo.
La optimización de los objetivos se ocupa de las pruebas experimentales y la confirmación del compuesto basándose en modelos de eficacia animal y herramientas ADMET ( in vitro e in situ ) que pueden ser seguidas por la identificación y validación de objetivos.
Con fines educativos, la Federación Europea de Química Medicinal y Biología Química (EFMC) compartió una serie de seminarios web que incluían "Mejores prácticas para la búsqueda de resultados" y "Estudios de casos de generación de resultados". [7]
En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos que comienzan a realizarse ensayos clínicos en seres humanos, sólo el 10 por ciento obtiene la aprobación de la FDA. ...