El síndrome miasténico congénito ( SMC ) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular . Los efectos de la enfermedad son similares al síndrome de Lambert-Eaton y a la miastenia gravis , con la diferencia de que el SMC no es un trastorno autoinmunitario . Sólo se conocen 600 casos familiares de este trastorno y se estima que su frecuencia global en la población humana es de 1 entre 200.000.
Los tipos de CMS se clasifican en tres categorías: presináptico , postsináptico y sináptico . [ cita requerida ]
Los síntomas pueden aparecer en cualquier edad, como párpados caídos . Una forma particular de síndrome de fatiga crónica postsináptico (síndrome de fatiga crónica de canal lento) incluye debilidad grave que comienza en la infancia o niñez y progresa a problemas respiratorios y conduce a pérdida de movilidad en la adolescencia o más adelante en la vida. [ cita requerida ]
El CMS se asocia a defectos genéticos que afectan a las proteínas de la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente de CMS y a menudo resultan en anomalías en el receptor de acetilcolina (AChR). En la unión neuromuscular hay una vía vital que mantiene la estructura sináptica y da como resultado la agregación y localización de AChR en los pliegues postsinápticos. Esta vía está formada por agrina , tirosina quinasa específica del músculo ( MuSK ), receptores de acetilcolina (AChR) y la proteína de agrupamiento de AChR rapsyn, codificada por el gen RAPSN . La gran mayoría de las mutaciones que causan CMS se encuentran en las subunidades de AChR y en los genes rapsyn. [1]
De todas las mutaciones asociadas con el síndrome de Cushing, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina (AChR) adulto. Las mutaciones del AChR a menudo resultan en deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE . El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas de pérdida de función y, como resultado, hay deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociada con el cambio de las propiedades cinéticas del AChR. Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce una arginina en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α/ε del receptor. La adición de una Arg catiónica en el entorno aniónico del sitio de unión del AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado de la nueva Arg es una reducción de 30 veces de la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces de la eficiencia de apertura del canal y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación da como resultado una forma extremadamente mortal de CMS.
Otro mecanismo subyacente común del CMS es la mutación de la proteína rapsyn, codificada por el gen RAPSN . La rapsyn interactúa directamente con los AChR y desempeña un papel vital en la agrupación de los AChR inducida por la agrina . Sin rapsyn, no se pueden crear sinapsis funcionales, ya que los pliegues de la membrana no se forman correctamente. Los pacientes con mutaciones relacionadas con el CMS de la proteína rapsyn suelen ser homocigotos para N88K o heterocigotos para N88K y una segunda mutación. El principal efecto de la mutación N88K en la rapsyn es reducir la estabilidad de las agrupaciones de AChR. La segunda mutación puede ser un factor determinante en la gravedad de la enfermedad. [1]
Los estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con CMS que tienen mutaciones en rapsyn son portadores de la mutación común N88K en al menos un alelo . Sin embargo, la investigación ha revelado que existe una pequeña población de pacientes que no son portadores de la mutación N88K en ninguno de sus alelos, sino que tienen diferentes mutaciones del gen RAPSN que codifica para rapsyn en ambos alelos. Se han encontrado dos nuevas mutaciones sin sentido : R164C y L283P; el resultado es una disminución en la coagrupación de AChR con rapsyn. Una tercera mutación es la alteración de la base intrónica IVS1-15C>A, que causa un empalme anormal del ARN de RAPSN . Estos resultados muestran que la detección diagnóstica de mutaciones en CMS del gen RAPSN no puede basarse exclusivamente en la detección de mutaciones N88K.
Dok-7 es una proteína postsináptica que se une a la proteína MuSK y la activa , lo que luego conduce a la agrupación de AChR y al plegamiento típico de la membrana postsináptica. Las mutaciones de Dok-7 son otro mecanismo subyacente del CMS postsináptico. [2]
El síndrome miasténico congénito (SMC) es "a menudo difícil de diagnosticar debido a un amplio diagnóstico diferencial y la falta de hallazgos de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a enfermedades que responden al tratamiento mientras que otras no". [3] La secuenciación completa del exoma (SCE) se utiliza a menudo como una herramienta de diagnóstico que permite el "inicio de un tratamiento específico". [3]
El tratamiento depende de la forma (categoría) de la enfermedad. Aunque los síntomas son similares a los de la miastenia gravis , los tratamientos utilizados en la MG no son útiles en el CMS. La MG se trata con inmunosupresores , pero el CMS no es un trastorno autoinmunitario . En cambio, el CMS es genético y responde a otras formas de tratamientos farmacológicos. Una forma de CMS presináptico es causada por una liberación insuficiente de acetilcolina (ACh) y se trata con inhibidores de la colinesterasa. [ cita requerida ]
El CMS postsináptico de canal rápido, en el que los receptores de ACh no permanecen abiertos el tiempo suficiente, se trata con inhibidores de la colinesterasa y 3,4-diaminopiridina . [4] [5] En los EE. UU., la formulación de sal de fosfato más estable de 3,4-diaminopiridina (fosfato de amifampridina) está en desarrollo como un fármaco huérfano para el CMS y está disponible para pacientes elegibles sin costo bajo un programa de acceso ampliado. [6] [7] El CMS postsináptico de canal lento se trata con quinidina o fluoxetina , que bloquea el receptor de ACh. [ cita requerida ]
La efedrina , un agonista del receptor β(2)-adrenérgico con actividad alfa , se ha probado en pacientes en ensayos clínicos y parece ser un tratamiento eficaz para el CMS DOK7. La mayoría de los pacientes toleran este tipo de tratamiento y las mejoras en la fuerza pueden ser sustanciales. El efecto de la efedrina se retrasa y la mejora se produce a lo largo de un período de meses. [2] [8]
Se ha comprobado que el salbutamol , un agonista selectivo de los receptores β(2)-adrenérgicos , tiene menos efectos secundarios que la efedrina en adultos y que se puede conseguir con mayor facilidad en algunos países. Se ha probado en niños con resultados positivos [9]
A partir de 2022, el estándar de atención para el CMS DOK7 es efedrina o salbutamol. [10]
Al igual que con otras enfermedades neurológicas infantiles raras, el CMS suele ser difícil de diagnosticar debido a un amplio diagnóstico diferencial y la falta de hallazgos de laboratorio específicos. La identificación de la mutación subyacente es fundamental, ya que ciertas mutaciones conducen a enfermedades que responden al tratamiento, mientras que otras no. Este caso sirve para destacar la importancia de WES como una herramienta de diagnóstico que ayudará a un diagnóstico adecuado y, en algunas circunstancias, permitirá el inicio de un tratamiento específico.