Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína 2 de membrana integral lisosomal (LIMP-2) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SCARB2 . [5] LIMP-2 se expresa en el cerebro , el corazón , el hígado , los pulmones y los riñones , principalmente en la membrana de los orgánulos lisosómicos ; sin embargo, en el músculo cardíaco , LIMP-2 también se expresa en los discos intercalados . LIMP-2 en una proteína de membrana en los lisosomas que funciona para regular el transporte lisosomal / endosomal . Se ha demostrado que las mutaciones en LIMP-2 causan enfermedad de Gaucher , epilepsia mioclónica y síndrome de mioclono- insuficiencia renal . También se han encontrado niveles anormales de LIMP-2 en pacientes con miocardiopatía hipertrófica .
Estructura
El LIMP-2 humano tiene un peso molecular teórico de 54,3 kDa y una longitud de 478 aminoácidos . [6]
Aunque LIMP-2 fue descubierto inicialmente en 1985 por Lewis et al. de lisosomas de hígado de rata , [7] LIMP-2 fue clonado en 1992 por dos grupos, uno aisló LIMP-2 de células tumorales metastásicas de islotes pancreáticos humanos y otro de membranas lisosomales de hígado de rata . [8] [9] LIMP-2 se aisló como una proteína de peso molecular aproximado de 85 kDa, sintetizada a partir de una forma precursora de aproximadamente 77 kDa. La discrepancia de peso entre su valor teórico (54,3 kDa) y el observado (85 kDa) se debe a la presencia de 10 cadenas de oligosacáridos unidos a N con alto contenido de manosa en la forma humana de esta proteína, en comparación con 11 en ratón y rata. [10] LIMP-2 tiene dos regiones hidrofóbicas, una cerca del extremo N y otra cerca del extremo C , así como una cola citoplasmática corta rica en isoleucina / leucina que consta de 20 aminoácidos que sirve como secuencia de direccionamiento lisosomal . [11] [12] Se ha demostrado que LIMP-2 se expresa en el cerebro , el corazón , el hígado , los pulmones y los riñones . [10]
Función
La proteína codificada por este gen es una glicoproteína de tipo III que se localiza principalmente en las membranas limitantes de los lisosomas y los endosomas. Los estudios de proteínas similares en ratones y ratas sugirieron que esta proteína puede participar en el transporte de la membrana y la reorganización del compartimento endosómico/lisosomal. [13] En células hepáticas de rata, LIMP-2 exhibió una vida media de internalización y transporte lisosomal de 32 min y 2,0 h, respectivamente, que se parecía a la de las proteínas lisosomales conocidas , lámpara-1 y lámpara-2 , aunque Tienen diferentes secuencias de aminoácidos en sus colas citoplasmáticas . [14]
LIMP2 ha sido identificado recientemente como un componente novedoso de los discos intercalados en el músculo cardíaco . Los discos intercalados están compuestos de uniones comunicantes , uniones adherentes y desmosomas , y son fundamentales para el acoplamiento mecánico y eléctrico de los cardiomiocitos adyacentes . El descubrimiento de LIMP-2 como componente de este complejo se produjo a partir de un análisis genético de un modelo de sobreexpresión de renina en ratas transgénicas hipertensas y homocigotas , en el que una población de estas ratas desarrolla rápidamente insuficiencia cardíaca y otra permanece compensada. [15] De 143 genes regulados diferencialmente, se identificó que LIMP-2 estaba significativamente regulado positivamente en biopsias de músculo cardíaco de ratas propensas a insuficiencia cardíaca , lo que también resultó cierto en insuficiencia cardíaca humana . Un análisis adicional que utilizó un ratón knockout para LIMP-2 demostró que los animales que carecían de LIMP-2 no lograron una respuesta hipertrófica normal después del tratamiento con angiotensina II ; sin embargo, desarrollaron fibrosis intersticial y miocardiopatía dilatada coordinada con la estructura del disco intercalado alterada . Los análisis bioquímicos e inmunohistoquímicos descubrieron que LIMP-2 interactúa con la N-cadherina en los discos intercalados , una función fuera de las membranas lisosomales . La eliminación de LIMP-2 con interferencia de ARN disminuyó la unión de N-cadherina a la forma fosforilada de beta-catenina , y la sobreexpresión de LIMP-2 tuvo el efecto inverso. [dieciséis]
LIMP-2 desempeña otras funciones en otros órganos. Se ha demostrado que la proteinuria tubular característica observada en ratones knockout para LIMP-2 se debe a una falla en la fusión lisosomal / endosomal , por lo que las proteínas reabsorbidas en el túbulo proximal del riñón no se proteolizan adecuadamente, lo que provoca la proteinuria . [17] También se informó que la deficiencia de LIMP-2 en ratones altera los procesos de transporte de la membrana celular y causa obstrucción de la unión pélvica, sordera y neuropatía periférica. [18]
Significación clínica
En pacientes con miocardiopatía hipertrófica debido a estenosis aórtica , el ARNm de SCARB2 está significativamente aumentado, lo que sugiere que LIMP-2 puede actuar como un marcador hipertrófico . [dieciséis]
Se ha demostrado que las mutaciones en SCARB2 causan acción mioclonía-síndrome de insuficiencia renal , un síndrome poco común caracterizado por una enfermedad neurológica progresiva y asociado con proteinuria , insuficiencia renal y glomeruloesclerosis focal y segmentaria . [19] [20] [21]
También se ha demostrado que las mutaciones en SCARB2 causan la enfermedad de Gaucher y la epilepsia mioclónica , [22] ya que LIMP-2 es fundamental para la clasificación y direccionamiento adecuados de la enzima glucocerebrosidasa (la enzima deficiente en la enfermedad de Gaucher ) a los lisosomas .
SCARB2 es un receptor de dos virus que causan la enfermedad de manos, pies y boca en niños, el enterovirus 71 y el coxsackievirus A16 . [23]
Interacciones
Se ha demostrado que LIMP-2 interactúa con:
Referencias
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