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Golpear para liderar

Hit to lead ( H2L ), también conocido como generación de leads , es una etapa en el descubrimiento temprano de fármacos en la que se evalúan los hits de moléculas pequeñas de un cribado de alto rendimiento (HTS) y se someten a una optimización limitada para identificar compuestos líderes prometedores . [1] [2] Estos compuestos líderes se someten a una optimización más extensa en un paso posterior del descubrimiento de fármacos llamado optimización líder (LO). [3] [4] El proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue el siguiente camino que incluye una etapa de hit to lead:

La etapa de selección de compuestos comienza con la confirmación y evaluación de los compuestos seleccionados de cribado inicial y va seguida de la síntesis de análogos (expansión de compuestos seleccionados). Normalmente, los compuestos seleccionados de cribado inicial muestran afinidades de unión para su diana biológica en el rango micromolar (10 −6 concentración molar ). A través de una optimización limitada de H2L, las afinidades de los compuestos seleccionados se mejoran a menudo en varios órdenes de magnitud hasta el rango nanomolar (10 −9 M). Los compuestos seleccionados también se someten a una optimización limitada para mejorar la semivida metabólica de modo que los compuestos se puedan probar en modelos animales de enfermedad y también para mejorar la selectividad frente a la unión a otras dianas biológicas que pueden dar lugar a efectos secundarios indeseables.

En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que ingresan a la etapa de descubrimiento de fármacos hasta la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado. [5]

Confirmación de golpe

Una vez identificados los resultados de un análisis de alto rendimiento, se confirman y evalúan mediante los siguientes métodos:

Expansión de éxito

Tras la confirmación de la coincidencia, se seleccionarán varios grupos de compuestos según sus características en las pruebas definidas previamente. Un grupo de compuestos ideal contendrá miembros que posean:

El equipo del proyecto suele seleccionar entre tres y seis series de compuestos para seguir explorando. El siguiente paso permitirá probar compuestos análogos para determinar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Los análogos se pueden seleccionar rápidamente de una biblioteca interna o comprar de fuentes disponibles comercialmente ("SAR por catálogo" o "SAR por compra"). Los químicos medicinales también comenzarán a sintetizar compuestos relacionados utilizando diferentes métodos, como la química combinatoria , la química de alto rendimiento o la síntesis de química orgánica más clásica .

Fase de optimización de clientes potenciales

El objetivo de esta fase de descubrimiento de fármacos es sintetizar compuestos líderes , nuevos análogos con potencia mejorada, actividades reducidas fuera del objetivo y propiedades fisicoquímicas/metabólicas que sugieran una farmacocinética in vivo razonable . Esta optimización se logra mediante la modificación química de la estructura del fármaco, con modificaciones elegidas empleando el conocimiento de la relación estructura-actividad (SAR), así como el diseño basado en la estructura si se dispone de información estructural sobre el objetivo.

La optimización de los objetivos se ocupa de las pruebas experimentales y la confirmación del compuesto basándose en modelos de eficacia animal y herramientas ADMET ( in vitro e in situ ) que pueden ser seguidas por la identificación y validación de objetivos.

Mejores prácticas para la búsqueda de resultados

Con fines educativos, la Federación Europea de Química Medicinal y Biología Química (EFMC) compartió una serie de seminarios web que incluían "Mejores prácticas para la búsqueda de resultados" y "Estudios de casos de generación de resultados". [7]

Véase también

Referencias

  1. ^ Deprez-Poulain R, Deprez B (2004). "Hechos, cifras y tendencias en la generación de prospectos". Temas actuales en química médica . 4 (6): 569–80. doi :10.2174/1568026043451168. PMID  14965294.
  2. ^ Fruber M, Narjes F, Steele J (2013). "Generación de prospectos". En Davis A, Ward SE (eds.). Manual de química medicinal: principios y práctica . RSC Books. págs. 505–528. ISBN 978-1849736251.
  3. ^ Keseru GM, Makara GM (agosto de 2006). "Descubrimiento de compuestos activos y enfoques de conversión de compuestos activos en compuestos activos". Drug Discovery Today . 11 (15–16): 741–8. doi :10.1016/j.drudis.2006.06.016. PMID  16846802.
  4. ^ Bleicher KH, Böhm HJ, Müller K, Alanine AI (mayo de 2003). "Generación de resultados y de prospectos: más allá del cribado de alto rendimiento". Nature Reviews. Drug Discovery . 2 (5): 369–78. doi :10.1038/nrd1086. PMID  12750740. S2CID  4859609.
  5. ^ Ezekiel J. Emanuel . "La solución a los precios de los medicamentos". New York Times . En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos que comienzan a realizarse ensayos clínicos en seres humanos, sólo el 10 por ciento obtiene la aprobación de la FDA. ...
  6. ^ Cockbain J (2007). "Derechos de propiedad intelectual y patentes". En Triggle JB, Taylor DJ (ed.). Química medicinal integral . Vol. 1 (2.ª ed.). Ámsterdam: Elsevier. págs. 779–815. doi :10.1016/B0-08-045044-X/00031-6. ISBN . 978-0-08-045044-5.
  7. ^ "Generación de éxito".