Las cefalosporinas son una amplia clase de antibióticos bactericidas que incluyen el anillo β-lactámico y comparten una similitud estructural y un mecanismo de acción con otros antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, penicilinas , carbapenémicos y monobactámicos ). [1] Las cefalosporinas (y otras β-lactámicas) tienen la capacidad de matar bacterias al inhibir pasos esenciales en la síntesis de la pared celular bacteriana, lo que al final resulta en lisis osmótica y muerte de la célula bacteriana. [2] Las cefalosporinas son antibióticos ampliamente utilizados debido a su eficiencia clínica y perfil de seguridad deseable. [3]
Las cefalosporinas son diversas en cuanto a su espectro antibacteriano , solubilidad en agua , tolerancia a los ácidos, biodisponibilidad oral , vida media biológica y otras propiedades. Por lo tanto, las cefalosporinas pueden clasificarse además en generaciones según la actividad antibacteriana , el momento de su invención y su base estructural.
El núcleo de la molécula básica de cefalosporina consiste en un sistema de dos anillos que incluye un anillo de β-lactama condensado con un anillo de dihidrotiazina. El núcleo en sí también puede denominarse ácido 7-aminocefalosporánico , que puede derivarse por hidrólisis del compuesto natural cefalosporina C. Los compuestos químicos que contienen este núcleo son relativamente estables a la hidrólisis ácida y toleran las β-lactamasas . La cefalosporina C contiene una cadena lateral que se deriva del ácido D-aminoadípico. La modificación de las cadenas laterales en las posiciones relevantes se ha utilizado para crear una clase completamente nueva de antibióticos de cefalosporina. La modificación de las cadenas laterales en la posición 7 del anillo de lactama parece afectar la actividad antibacteriana, mientras que la posición 3 del anillo de dihidrotiazina altera las propiedades farmacocinéticas y la afinidad de unión al receptor. [4] [5]
Los primeros compuestos químicos del grupo de las cefalosporinas se aislaron de Cephalosporium acremonium , un hongo productor de cefalosporinas descubierto por primera vez por Giuseppe Brotzu en 1948 en un emisario de aguas residuales de la costa de Cerdeña . [1] A partir de filtrados crudos del cultivo de Cephalosporium acremonium, los científicos obtuvieron una nueva actividad antibacteriana. Se observó que el filtrado crudo podía inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus . [3]
Sir Edward Abraham y Guy Newton realizaron más investigaciones en Inglaterra y el aislamiento de los fluidos de cultivo del hongo de Cerdeña produjo cefalosporinas P, N y C. No se encontró que estos compuestos naturales fueran lo suficientemente potentes como para usarse como agentes antimicrobianos, pero con métodos químicos y la eliminación de la cadena lateral natural fue posible producir ácido 7-aminocefalosporánico ( 7-ACA ), que podría ajustarse aún más con cadenas laterales no naturales. El 7-ACA es análogo al ácido 6-aminopenicilánico ( 6-APA ), un bloque de partida para fabricar varios derivados de penicilinas. [1]
En 1959, Abraham informó que su derivado N-fenilacetilado de la cefalosporina C era mucho más potente contra las cepas de Staphylococcus aureus que el compuesto original. Este derivado recibió posteriormente el nombre de cefalorramo, un análogo de la bencilpenicilina en la cefalosporina . [ cita requerida ]
Eli Lilly desarrolló un método para producir 7-ACA basado en la escisión de la cadena lateral α-aminoadipoilo de la cefalosporina C. [6] Trabajos posteriores de Robert Morin condujeron a la semisíntesis de 3-desacetoxi-7-ACA (7-ADCA) a partir de penicilinas, lo cual es conveniente porque las penicilinas se pueden fermentar con mayor facilidad que las cefalosporinas. Por ejemplo, el 7-ADCA se puede semisintetizar en siete pasos de reacción química a partir de fenoximetilpenicilina . [1]
La cefalotina , una cefalosporina de primera generación para uso parenteral , fue la primera cefalosporina que estuvo disponible para pacientes en los EE. UU. en 1964. Fue elegida para ensayos clínicos de una serie de derivados de 7-ACA preparados en Eli Lilly . [7] La segunda cefalosporina para uso parenteral estuvo disponible poco después y se comercializó en los EE. UU. con el nombre de cefaloridina . Los éxitos clínicos de estas dos cefalosporinas impulsaron a los investigadores a mejorar las propiedades farmacológicas y desarrollar más agentes. [8] [9] Hoy nos quedan miles de análogos semisintetizados de compuestos de cefalosporina naturales basados en el conocimiento adquirido mediante una investigación intensiva sobre la química de esos dos materiales de partida. [1]
Los efectos bactericidas de los antibióticos β-lactámicos se logran a través de la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. La pared celular de las bacterias grampositivas y gramnegativas es una red de peptidoglicanos reticulados y unidos covalentemente y es esencial para el crecimiento bacteriano , la división celular y la estructura celular. Por lo tanto, las bacterias necesitan enzimas que puedan escindir la pared celular durante el crecimiento bacteriano y la división celular. La pared celular de las bacterias se construye en dos pasos desde el exterior de la célula. En el primer paso, las moléculas de unidades de disacáridos unidas con péptidos en sus extremos son transportadas desde el citoplasma de las bacterias y unidas en el exterior de la pared por una transglicolasa . En el segundo paso, una transpeptidasa une largas cadenas de polisacáridos que están unidas entre sí a través de enlaces peptídicos . La secuencia de aminoácidos de D -alanil- D -alanina es reconocida por la transpeptidasa en el extremo de la cadena peptídica. La enzima escinde la alanina del extremo terminal y une el resto a una cadena peptídica de un polisacárido adyacente. [10] Esta reacción de transpeptidación es inhibida por antibióticos β-lactámicos como las cefalosporinas. Debido a esta inhibición, los antibióticos son más eficaces cuando las bacterias están en la fase logarítmica de crecimiento, donde están sintetizando la pared celular. Si las bacterias están en la fase estacionaria de crecimiento, entonces no hay síntesis de pared en curso y los antibióticos tienen un efecto mucho menor. [3]
Aunque no se conoce completamente el mecanismo de acción de los antibióticos β-lactámicos, se cree que ejercen su mecanismo de acción imitando la estructura del estado de transición de la reacción química cuando la transpeptidasa se une a la secuencia D-alanil-D-alanina. [10] Estas proteínas se conocen a menudo como proteínas de unión a la penicilina (PBP). La apertura del anillo β-lactámico por un residuo de serina en el sitio de unión de la enzima conduce a la unión covalente de la molécula de antibiótico con el sitio activo de la enzima. El resultado es un complejo enzimático inactivo unido de forma irreversible que es incapaz de seguir sintetizando la pared celular y la célula morirá por lisis osmótica. [2] [10] [11]
La estructura molecular de la cefalosporina puede modificarse de diversas maneras para mejorar la estabilidad in vitro , la actividad antibacteriana y la resistencia frente a las β-lactamasas. En las condiciones ácidas del estómago, la estabilidad in vitro puede mejorarse añadiendo un amino y un hidrógeno a las posiciones α1 y α2 de la estructura de la cefalosporina. Esto da como resultado un compuesto básico, un ion amonio que se protona en dichas condiciones, lo que nos da una β-lactama más estable que da lugar a un fármaco activo por vía oral. La actividad antibacteriana puede mejorarse si A2 es un grupo alcoxi en lugar de un hidrógeno. El grupo 7-amino es crucial para la actividad antibacteriana. En algunos casos, añadiendo un grupo metoxi en la posición A2, se mejora la estabilidad de la cefalosporina frente a las β-lactamasas. En la posición A1, se pueden colocar azufre y oxígeno en el anillo. El azufre muestra una mejor actividad antibacteriana, pero el oxígeno muestra una mejor estabilidad frente a las β-lactamasas. En la posición C6, el hidrógeno es crucial para la actividad biológica. En la posición A3, la actividad antibacteriana es mayor cuando A3 es un heterociclo de 5 miembros en lugar de uno de 6 miembros. En la posición α1 y α2, el isómero L es 30-40 veces más estable frente a la β-lactamasa que el isómero D. La estabilidad frente a la β-lactamasa se puede aumentar alrededor de 100 veces con la adición de metoxioxima . La oxima Z es casi 20.000 veces más estable que la oxima E. [1]
Los avances en el campo de la ingeniería y expresión de proteínas recombinantes , la purificación de proteínas , la RMN , la cristalografía de rayos X y la química computacional han mejorado las habilidades de los diseñadores de fármacos para utilizar los datos que se han recopilado sobre las estructuras tridimensionales de los complejos de proteínas y ligandos . [12]
La mayoría de las especies bacterianas tienen varios tipos de PBP que difieren en varias formas, como la función enzimática, el peso molecular y la afinidad por los antibióticos β-lactámicos. Hay dos tipos de enzimas que son particularmente interesantes con respecto al sitio de unión de los β-lactámicos: PBP y β-lactamasas. Las alteraciones del objetivo en el sitio de unión de PBP han llevado a una resistencia de alto nivel de los β-lactámicos entre bacterias como estafilococos , enterococos y neumococos . [13] Por ejemplo, el sitio de unión de PBP2 en Neisseria gonorrhoeae se ha determinado estructuralmente y tiene tres motivos de secuencia que se pueden ver en casi todas las enzimas que interactúan con β-lactámicos:
La investigación también implica que las regiones adyacentes al sitio activo que difieren entre diferentes PBP tienen una influencia significativa en la tasa de acilación de β-lactama. [14]
La resistencia bacteriana a los compuestos de cefalosporina puede producirse mediante tres mecanismos. [ cita requerida ]
Las cefalosporinas deben atravesar la pared celular bacteriana para alcanzar la PBP objetivo. En comparación, es más fácil penetrar la pared celular de las bacterias grampositivas que la pared celular de las bacterias gramnegativas. La estructura de la pared celular de las bacterias grampositivas está formada rutinariamente por peptidoglicano que permite el paso de moléculas del tamaño de una cefalosporina. La estructura de la pared celular de las bacterias gramnegativas es más compleja, compuesta de polisacáridos, lípidos y proteínas, y es más difícil de penetrar. Las partículas pasan a través de la membrana externa a través de canales llenos de agua, o porinas , que son proteínas transmembrana. [15] Durante la exposición a las cefalosporinas, las bacterias pueden formar resistencia por sí mismas o como selección de la siguiente generación de bacterias después de reproducirse, por mutación . [16] Las especies de bacterias como los neumococos y los meningococos pueden adquirir material genético exógeno e incorporarlo a sus propios cromosomas , lo que conduce a la resistencia a los antimicrobianos. [17] De esa manera, la PBP objetivo puede alterarse para reducir su atracción por las cefalosporinas y otros antibióticos β-lactámicos. [18] [19] Las bacterias también pueden reemplazar la PBP que es vulnerable a los antibióticos β-lactámicos con PBP que es menos vulnerable. [20] Los antibióticos β-lactámicos pueden ser inactivados por muchos tipos de β-lactamasas , que son producidas por bacterias. Las enzimas hidrolizan el enlace entre el átomo de carbono y nitrógeno del anillo β-lactámico. Hay muchas betalactamasas que varían en especificidad de sustrato y rango de hospedador. [21] [22] El sitio activo de las enzimas se regenera fácilmente hidrolíticamente por lo que es reutilizable muchas veces, de esa manera una cantidad comparativamente pequeña de betalactamasas puede destruir una gran cantidad de fármaco. Las bacterias grampositivas, como los estafilococos, liberan una gran cantidad de beta-lactamasas en el espacio extracelular, donde se encuentran con el fármaco fuera de la pared celular. Las bacterias gramnegativas, por otro lado, siguen un curso más conservador. Secretan sus beta-lactamasas en el espacio periplásmico entre la membrana interna y externa, de modo que no pueden escapar fácilmente al espacio extracelular y no tienen que ser biosintetizadas en grandes cantidades. [1]
En esta sección se revisará el desarrollo de fármacos de una generación a la siguiente, con énfasis en las diferencias estructurales entre las generaciones. El sistema de clasificación de generaciones se basa en dividir las cefalosporinas por sus propiedades químicas y su actividad relativa contra bacterias gramnegativas y grampositivas. [5] [14] Desde las cefalosporinas de primera generación hasta las de tercera generación, hay una evolución desde ser más efectivas contra bacterias grampositivas a ser más efectivas contra bacterias gramnegativas y menos efectivas contra bacterias grampositivas respectivamente. Sin embargo, la actividad vuelve a una efectividad equilibrada contra bacterias gramnegativas y grampositivas en la cuarta generación. [23]
La clase de cefalosporinas es muy amplia, por lo que es necesario un buen sistema de clasificación para distinguir las diferentes cefalosporinas entre sí. Hay pocas características químicas y de actividad que podrían usarse para la clasificación, por ejemplo, la estructura química, las propiedades de la cadena lateral, la farmacocinética, el espectro de actividad o las propiedades clínicas . A pesar de estas características variables, el sistema de clasificación más común para las cefalosporinas es dividirlas en generaciones. El sistema de generación se basa en la diferente actividad antimicrobiana que muestran las diferentes cefalosporinas. [3] [4] [24]
Las cefalosporinas de primera generación fueron las primeras cefalosporinas en el mercado. Tienen una buena actividad antimicrobiana contra bacterias gram-positivas pero una actividad limitada contra especies gram-negativas. [25] Las estructuras químicas de las cefalosporinas de primera generación son bastante simples. Como ejemplo, tres fármacos de esta clase ( cefalexina , cefradina y cefadroxilo ) tienen un solo grupo metilo en la posición C-3. Los grupos laterales comunes en C-3 para las cefalosporinas de primera clase son pequeños grupos sin carga como el metilo. [5] El grupo metilo en la posición C-3 da baja afinidad para PBP común, lo que puede explicar en parte la actividad relativamente baja de estos primeros fármacos. Sin embargo, el cefaclor tiene un grupo Cl en la posición C-3 que le da una mejor unión a PBP y, por lo tanto, una mejor actividad antimicrobiana. No existe un acuerdo sobre la clasificación del cefaclor como una cefalosporina de primera generación debido al grupo Cl en la posición C-3 y por lo tanto su actividad mejorada, pero a menudo se clasifica como tal debido a su cadena lateral C-7 que está más relacionada con la primera generación que con la segunda. Todas las cefalosporinas de primera generación tienen un grupo α-amino en la posición C-7. Esta estructura las hace vulnerables a la hidrólisis por β-lactamasas. [5] [9]
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Las primeras cefalosporinas de segunda generación son muy similares en estructura básica a las de primera generación. Sin embargo, el loracarbef no tiene el anillo de dihidrotiazina normal, sino que es un carbacefem que tiene un átomo de carbono en el anillo en lugar de un átomo de azufre, lo que lo convierte en un anillo de tetrahidropiridina. Esta propiedad química le da al loracarbef una mejor estabilidad en el plasma, al tiempo que conserva las características de absorción oral y la afinidad para unirse a la PBP. La 7- fenil - glicina lo hace disponible por vía oral y el cloro en la posición C-3 lo hace tan activo como el cefaclor. Un cambio estructural importante en el desarrollo de las cefalosporinas de segunda generación fue la introducción de un grupo α-iminometoxi en la cadena lateral C-7. Esto proporcionó una mayor resistencia a las β-lactamasas debido al bloqueo estereoquímico del anillo de beta-lactama. La cefuroxima fue la primera cefalosporina en incorporar esta cadena lateral. Otro grupo muy importante en la segunda generación es el anillo de aminotiazol en la cadena lateral C-3. Este desarrollo aumentó drásticamente la afinidad de unión a la PBP y aumentó la actividad antimicrobiana. El anillo de aminotiazol se puede ver en la estructura del cefotiam . [5] [9]
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La mayoría de las cefalosporinas de tercera generación tienen el grupo aminotiazol en la posición C-7. En la posición 7-α se encuentran otros grupos, como los grupos 7-α-iminohidroxi y 7-α-iminometoxi. Sin embargo, el ceftibuten posee un grupo 7-α-etilideno. Este grupo le confiere al ceftibuten una mayor resistencia a las β-lactamasas de espectro aumentado. Muchas de las cefalosporinas orales de tercera generación son ésteres de formas parenterales y son hidrolizadas por esterasas en el tracto digestivo ( cefteram pivoxil). Algunos de los fármacos de tercera generación pueden absorberse por vía oral sin necesidad de esterificación . Esto se hace, por ejemplo, con cefixima y cefdinir, colocando un grupo vinilo en la posición C-3. [5] [9]
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Las cefalosporinas de cuarta generación tienen mayor actividad contra las bacterias gramnegativas que las de segunda y tercera generación. Esta diferencia se atribuye a que son compuestos iónicos dipolares de zwitteriones . La cadena lateral C-7 es similar a las cefalosporinas de tercera generación, que suelen contener un grupo iminometoxi-aminotiazol o, en el caso de la cefclidina , un aminotiadiazol. Debido al nitrógeno cuaternario cargado positivamente en la cadena lateral C-3, las cefalosporinas de cuarta generación pueden difundirse a través de la membrana bacteriana gramnegativa con mayor facilidad que las cefalosporinas anteriores. Se cree que la carga positiva orienta la molécula del fármaco hacia la entrada del canal de porina. [26]
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Actualmente, solo existen dos fármacos en esta categoría, ceftobiprol y ceftarolina . Estos nuevos fármacos también son los únicos antibióticos β-lactámicos que son eficaces contra el Staphylococcus-aureus resistente a la meticilina (MRSA). El ceftobiprol es una pirrolidinona -3- ilidenmetilcefem . La cadena lateral C-3 se diseñó específicamente para tener una fuerte afinidad de unión a PBP2a y PBP2x. Se sabe que PBP2a confiere resistencia a los estafilococos a otros fármacos β-lactámicos y PBPx hace lo mismo con los neumococos . El ceftobiprol también tiene una cadena lateral aminotiazoil-hidroxiimino en la posición C-7 que se sabe que confiere buena resistencia a la β-lactamasa de S. aureus . Juntos, estos grupos activos hacen que el ceftobiprol sea bactericida contra el MRSA. El ceftobiprol tiene poca solubilidad en agua y, por lo tanto, se administra por vía intravenosa como un profármaco éster llamado ceftobiprol medocaril. Se descompone rápidamente en ceftobiprol activo por las esterasas plasmáticas. [27] La ceftarolina se desarrolló a partir de la cefalosporina de cuarta generación cefozopran . Conserva el grupo alcoxiimino en la posición C-7 de generaciones anteriores, por lo que es bastante estable en presencia de muchas β-lactamasas. Dado que el SAMR y el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina tienen resistencia dedicada a nuevos tipos de PBP, PBP2a y PBP2x respectivamente, tanto la ceftarolina como el ceftobiprol tienen cadenas laterales C-3 especialmente diseñadas para unirse a estas nuevas PBP. En el caso de la ceftarolina, esta cadena lateral contiene un enlace espaciador 2-tioazolitio optimizado para su actividad anti-SAMR. La ceftarolina tiene una baja solubilidad en agua, pero este problema se solucionó uniendo un grupo N -fosfonoamino a la molécula, lo que da lugar al profármaco intravenoso ceftarolina fosamil. El profármaco se desfosforila en el plasma para formar ceftarolina activa. [28]
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La resistencia a los antimicrobianos es la fuerza impulsora del desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. La complejidad y diversidad de los mecanismos de resistencia ha definido la necesidad de nuevos y mejores antibióticos β-lactámicos. [29] Con su amplio espectro, las cefalosporinas han llegado a dominar la quimioterapia con β-lactámicos, aunque a menudo carecen de biodisponibilidad oral. [9]
El 29 de octubre de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un nuevo agente de cefalosporina, la ceftarolina . Teflaro (ceftarolina fosamil) es un profármaco antibiótico inyectable para tratar a adultos con infecciones bacterianas agudas de la piel y de las estructuras cutáneas (ABSSI, por sus siglas en inglés) y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP, por sus siglas en inglés). [ cita requerida ]
El ceftobiprol ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía adquirida en el hospital (excluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica) y neumonía adquirida en la comunidad en 12 países europeos, Canadá y Suiza. [30] [31]
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