stringtranslate.com

Yodotironina desyodasa

Las desyodasas de yodotironina ( EC 1.21.99.4 y EC 1.21.99.3) son una subfamilia de enzimas desyodasas importantes en la activación y desactivación de las hormonas tiroideas . La tiroxina (T 4 ), el precursor de la 3,5,3'- triyodotironina (T 3 ) se transforma en T 3 por la actividad desyodasa. La T 3 , a través de la unión a un receptor nuclear de la hormona tiroidea , influye en la expresión de genes en prácticamente todas las células de vertebrados. [2] [3] Las desyodasas de yodotironina son inusuales porque estas enzimas contienen selenio , en forma de un aminoácido raro, la selenocisteína . [4] [5] [6]

Estas enzimas no deben confundirse con las yodotirosina desyodasas , que también son desyodasas, pero no miembros de la familia de las yodotironinas. Las yodotirosina desyodasas (a diferencia de las yodotironinas desyodasas) no utilizan selenocisteína ni selenio. Las enzimas de yodotirosina actúan sobre moléculas de residuos de tirosina simples yodadas para eliminar el yodo, y no utilizan como sustratos las moléculas de residuos de tirosina dobles de las diversas yodotironinas .

Activación e inactivación

En los tejidos, las desyodasas pueden activar o inactivar las hormonas tiroideas:

La mayor parte de la desyodación de la tiroxina ocurre dentro de las células.

La actividad de la desyodasa 2 puede regularse mediante ubiquitinación:

El D-propranolol inhibe la tiroxina desyodasa, bloqueando así la conversión de T 4 a T 3 , proporcionando un efecto terapéutico mínimo. [ cita requerida ]

Reacciones

Estructura

Las tres enzimas desyodasas comparten ciertas características estructurales en común, aunque su identidad de secuencia es inferior al 50%. Cada enzima pesa entre 29 y 33 kDa. [7] Las desyodasas son proteínas de membrana integrales diméricas con segmentos transmembrana únicos y cabezas globulares grandes (ver a continuación). [9] Comparten un pliegue TRX que contiene el sitio activo que incluye el raro aminoácido selenocisteína y dos residuos de histidina . [7] [10] La selenocisteína está codificada por un codón UGA, que generalmente significa la terminación de un péptido a través de un codón de terminación. En experimentos de mutación puntual con Deyodasa 1, cambiar UGA al codón de terminación TAA resultó en una pérdida completa de la función, mientras que cambiar UGA a cisteína (TGT) hizo que la enzima operara a alrededor del 10% de la eficiencia normal. [11] Para que UGA se lea como un aminoácido de selenocisteína en lugar de un codón de terminación, es necesario que esté presente una secuencia de bucle de tallo corriente abajo, la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), para unirse con la proteína de unión a SECIS-2 (SBP-2), que se une con el factor de elongación EFsec. [7] La ​​traducción de la selenocisteína no es eficiente, [12] aunque es importante para el funcionamiento de la enzima. La desyodasa 2 se localiza en la membrana del RE mientras que las desyodasas 1 y 3 se encuentran en la membrana plasmática. [7]

Los dominios catalíticos relacionados de las desyodasas 1-3 presentan un pliegue de peroxirredoxina relacionado con la tiorredoxina. [13] Las enzimas catalizan una eliminación reductora del yodo, oxidándose así de manera similar a la Prx, seguida de un reciclaje reductor de la enzima.

Tipos

En la mayoría de los vertebrados, existen tres tipos de enzimas que pueden desyodar las hormonas tiroideas :

Función

La desyodasa 1 activa la T 4 para producir T 3 e inactiva la T 4 . Además de su mayor función en la producción de T 3 extratiroidea en pacientes con hipertiroidismo , su función es menos conocida que la de la D2 o la D3 [2] [7] La ​​desyodasa 2, ubicada en la membrana del RE, convierte la T 4 en T 3 y es una fuente importante del acervo citoplasmático de T 3. [2] La desyodasa 3 previene la activación de la T 4 e inactiva la T 3 . [9] La D2 y la D3 son importantes en la regulación homeostática para mantener los niveles de T 3 a nivel plasmático y celular. En el hipertiroidismo, la D2 se regula a la baja y la D3 se regula al alza para eliminar la T 3 extra , mientras que en el hipotiroidismo, la D2 se regula al alza y la D3 se regula a la baja para aumentar los niveles citoplasmáticos de T 3. [2] [7]

Los niveles séricos de T3 se mantienen bastante constantes en individuos sanos, pero D2 y D3 pueden regular los niveles intracelulares específicos de tejido de T3 para mantener la homeostasis, ya que los niveles de T3 y T4 pueden variar según el órgano. Las desyodasas también proporcionan un control espacial y temporal del desarrollo de los niveles de hormona tiroidea. Los niveles de D3 son más altos al principio del desarrollo y disminuyen con el tiempo, mientras que los niveles de D2 son altos en momentos de cambio metamórfico significativo en los tejidos. Por lo tanto, D2 permite la producción de suficiente T3 en los puntos temporales necesarios, mientras que D3 puede proteger al tejido de la sobreexposición a T3 . [ 12]

Además, las yodotironina desyodasas (tipo 2 y 3; DIO2 y DIO3, respectivamente) responden a los cambios estacionales en la secreción de melatonina impulsada por el fotoperiodo y gobiernan el catabolismo perihipotalámico de la prohormona tiroxina (T4). En los días largos de verano, la producción de T3 hipotalámica aumenta debido a la conversión de T4 a la hormona biológicamente activa mediada por DIO-2. Este proceso permite activar las vías neuroendocrinas anabólicas que mantienen la competencia reproductiva y aumentan el peso corporal. Sin embargo, durante la adaptación a los fotoperiodos inhibidores de la reproducción, los niveles de T3 disminuyen debido a la expresión perihipotalámica de DIO3 que cataboliza T4 y T3 en aminas inactivas para el receptor. [17] [18]

La desyodasa 2 también desempeña un papel importante en la termogénesis del tejido adiposo pardo (BAT). En respuesta a la estimulación simpática, la caída de la temperatura o la sobrealimentación del BAT, la D2 aumenta la oxidación de los ácidos grasos y desacopla la fosforilación oxidativa a través de la proteína desacopladora, lo que provoca la producción de calor mitocondrial. La D2 aumenta durante el estrés por frío en el BAT y aumenta los niveles intracelulares de T3 . En los modelos deficientes en D2, el temblor es una adaptación conductual al frío. Sin embargo, la producción de calor es mucho menos eficiente que el desacoplamiento de la oxidación de lípidos. [19] [20]

Relevancia de la enfermedad

En la miocardiopatía, el corazón vuelve a una programación genética fetal debido a la sobrecarga del corazón. Al igual que durante el desarrollo fetal, los niveles de hormona tiroidea son bajos en el tejido cardíaco sobrecargado en un estado hipotiroideo local, con niveles bajos de desyodasa 1 y desyodasa 2. Aunque los niveles de desyodasa 3 en un corazón normal son generalmente bajos, en la miocardiopatía la actividad de la desyodasa 3 aumenta para disminuir el recambio energético y el consumo de oxígeno. [7]

El hipotiroidismo es una enfermedad que se diagnostica por la disminución de los niveles séricos de tiroxina (T 4 ). La presentación en adultos conduce a una disminución del metabolismo, un aumento de peso y complicaciones neuropsiquiátricas. [21] Durante el desarrollo, el hipotiroidismo se considera más grave y conduce a neurotoxicidad como cretinismo u otros trastornos cognitivos humanos, [22] metabolismo alterado y órganos subdesarrollados. La medicación y las exposiciones ambientales pueden provocar hipotiroidismo con cambios en la actividad de la enzima desyodasa. El fármaco ácido iopanoico (IOP) disminuyó la proliferación de células cutáneas mediante la inhibición de la enzima desyodasa tipo 1 o 2, lo que redujo la conversión de T 4 a T 3 . El químico ambiental DE-71, un retardante de llama bromado de pentaBDE PBDE , disminuyó la transcripción y la actividad enzimática de la desyodasa I hepática en ratas neonatales con hipotiroidismo. [23]

Cuantificación de la actividad enzimática

In vitro , incluidos los experimentos de cultivo celular , la actividad de desyodación se determina incubando células u homogeneizados con altas cantidades de tiroxina marcada (T 4 ) y los cosustratos requeridos . Como medida de la desyodación, se determina y expresa (por ejemplo, como fmol/mg de proteína/minuto) la producción de yodo radiactivo y otros metabolitos fisiológicos , en particular T 3 o T 3 inversa . [24] [25]

In vivo , la actividad de desyodación se estima a partir de los niveles de equilibrio de T3 libre y T4 libre . Una aproximación simple es la relación T3 / T4 , [ 26] un enfoque más elaborado es calcular la actividad suma de las desyodasas periféricas (SPINA-GD) a partir de T4 libre , T3 libre y parámetros para la unión de proteínas , disociación y cinética hormonal. [27] [28] [29] [30] En casos atípicos, este último enfoque puede beneficiarse de las mediciones de TBG , pero generalmente solo requiere la medición de TSH, fT3 y fT4, y como tal no tiene requisitos de laboratorio adicionales además de la medición de las mismas.

Véase también

Referencias

  1. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (julio de 2014). "La estructura cristalina de la yodotironina desyodasa dependiente de selenocisteína en mamíferos sugiere un mecanismo catalítico similar a la peroxirredoxina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (29): 10526–31. Bibcode :2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC  4115520 . PMID  25002520.
  2. ^ abcd Bianco AC, Kim BW (octubre de 2006). "Desiodinasas: implicaciones del control local de la acción de la hormona tiroidea". The Journal of Clinical Investigation . 116 (10): 2571–9. doi :10.1172/JCI29812. PMC 1578599 . PMID  17016550. 
  3. ^ Wu Y, Koenig RJ (agosto de 2000). "Regulación genética por la hormona tiroidea". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 11 (6): 207–11. doi :10.1016/s1043-2760(00)00263-0. PMID  10878749. S2CID  44602986.
  4. ^ Köhrle J (enero de 2000). "La familia de isoenzimas desyodasas de selenoenzimas controla la disponibilidad local de la hormona tiroidea". Reseñas en Endocrine & Metabolic Disorders . 1 (1–2): 49–58. doi :10.1023/A:1010012419869. PMID  11704992. S2CID  42616219.
  5. ^ Köhrle J (mayo de 1999). "Activación local e inactivación de las hormonas tiroideas: la familia de las desyodasas". Endocrinología molecular y celular . 151 (1–2): 103–19. doi :10.1016/S0303-7207(99)00040-4. PMID  10411325. S2CID  11333443.
  6. ^ Köhrle J (diciembre de 2000). "La familia de las desyodasas: selenoenzimas que regulan la disponibilidad y la acción de la hormona tiroidea". Ciencias de la vida celular y molecular . 57 (13–14): 1853–63. doi :10.1007/PL00000667. PMC 11147027 . PMID  11215512. S2CID  40148034. 
  7. ^ abcdefghij Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, et al. (diciembre de 2008). "Bases celulares y moleculares de la señalización de la hormona tiroidea regulada por la desyodasa". Endocrine Reviews . 29 (7): 898–938. doi :10.1210/er.2008-0019. PMC 2647704 . PMID  18815314. 
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW, et al. (julio de 2005). "La subunidad WSB-1 de la ligasa de ubiquitina inducible por Hedgehog modula la activación de la hormona tiroidea y la secreción de PTHrP en la placa de crecimiento en desarrollo". Nature Cell Biology . 7 (7): 698–705. doi :10.1038/ncb1272. PMC 1761694 . PMID  15965468. 
  9. ^ ab Bianco AC. "La acción de la hormona tiroidea comienza y termina con la desyodación". Bianco Lab & The University of Miami . Consultado el 8 de mayo de 2011 .
  10. ^ Valverde C, Croteau W, Lafleur GJ, Orozco A, Germain DL (febrero de 1997). "Clonación y expresión de una 5'-yodotironina desyodasa del hígado de Fundulus heteroclitus". Endocrinología . 138 (2): 642–8. ​​doi : 10.1210/endo.138.2.4904 . PMID  9002998.
  11. ^ Berry MJ, Banu L, Larsen PR (enero de 1991). "La yodotironina desyodasa tipo I es una enzima que contiene selenocisteína". Nature . 349 (6308): 438–40. Bibcode :1991Natur.349..438B. doi :10.1038/349438a0. PMID  1825132. S2CID  4338963.
  12. ^ ab St Germain DL, Galton VA (agosto de 1997). "La familia desyodasa de selenoproteínas". Tiroides . 7 (4): 655–68. doi :10.1089/thy.1997.7.655. PMID  9292958.
  13. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (julio de 2014). "La estructura cristalina de la yodotironina desyodasa dependiente de selenocisteína en mamíferos sugiere un mecanismo catalítico similar a la peroxirredoxina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (29): 10526–31. Bibcode :2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC 4115520 . PMID  25002520. 
  14. ^ Moreno M, Berry MJ, Horst C, Thoma R, Goglia F, Harney JW, et al. (mayo de 1994). "Activación e inactivación de la hormona tiroidea por la yodotironina desyodasa tipo I". FEBS Letters . 344 (2–3): 143–6. doi : 10.1016/0014-5793(94)00365-3 . PMID  8187873.
  15. ^ Holtorf K (2012). "Deiodinasas". Academia Nacional de Hipotiroidismo.
  16. ^ Kaplan MM (marzo de 1984). "El papel de la desyodación de la hormona tiroidea en la regulación de la función hipotálamo-hipofisaria". Neuroendocrinología . 38 (3): 254–60. doi :10.1159/000123900. PMID  6371572.
  17. ^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL, et al. (junio de 2019). "La secuenciación genómica y los análisis del transcriptoma del hipotálamo del hámster siberiano identifican mecanismos para el equilibrio energético estacional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (26): 13116–13121. Bibcode :2019PNAS..11613116B. doi : 10.1073/pnas.1902896116 . PMC 6600942 . PMID  31189592. 
  18. ^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (agosto de 2007). "El catabolismo hipotalámico de la hormona tiroidea actúa como un guardián del control estacional del peso corporal y la reproducción". Endocrinología . 148 (8): 3608–17. doi : 10.1210/en.2007-0316 . PMID  17478556.
  19. ^ Bianco AC, Silva JE (enero de 1987). "La conversión intracelular de tiroxina a triyodotironina es necesaria para la función termogénica óptima del tejido adiposo pardo". The Journal of Clinical Investigation . 79 (1): 295–300. doi :10.1172/JCI112798. PMC 424048 . PMID  3793928. 
  20. ^ de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, Schneider M, Kim SW, Harney JW, et al. (noviembre de 2001). "La yodotironina desyodasa tipo 2 es esencial para la termogénesis adaptativa en el tejido adiposo pardo". The Journal of Clinical Investigation . 108 (9): 1379–85. doi :10.1172/JCI13803. PMC 209445 . PMID  11696583. 
  21. ^ Kirkegaard C, Faber J (enero de 1998). "El papel de las hormonas tiroideas en la depresión". Revista Europea de Endocrinología . 138 (1): 1–9. doi : 10.1530/eje.0.1380001 . PMID  9461307.
  22. ^ Berbel P, Navarro D, Ausó E, Varea E, Rodríguez AE, Ballesta JJ, et al. (junio de 2010). "El papel de las hormonas tiroideas maternas tardías en el desarrollo de la corteza cerebral: un modelo experimental para la prematuridad humana". Corteza cerebral . 20 (6): 1462–75. doi :10.1093/cercor/bhp212. PMC 2871377 . PMID  19812240. 
  23. ^ Szabo DT, Richardson VM, Ross DG, Diliberto JJ, Kodavanti PR, Birnbaum LS (enero de 2009). "Efectos de la exposición perinatal a PBDE en la expresión de los genes hepáticos de fase I, fase II, fase III y desyodasa 1 implicados en el metabolismo de la hormona tiroidea en crías de ratas macho". Toxicological Sciences . 107 (1): 27–39. doi :10.1093/toxsci/kfn230. PMC 2638650 . PMID  18978342. 
  24. ^ Steinsapir J, Harney J, Larsen PR (diciembre de 1998). "La yodotironina desyodasa tipo 2 en células tumorales de la hipófisis de ratas se inactiva en proteosomas". The Journal of Clinical Investigation . 102 (11): 1895–9. doi :10.1172/JCI4672. PMC 509140 . PMID  9835613. 
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ, et al. (marzo de 2008). "El factor inducible por hipoxia induce la inactivación local de la hormona tiroidea durante la enfermedad hipóxico-isquémica en ratas". The Journal of Clinical Investigation . 118 (3): 975–83. doi :10.1172/JCI32824. PMC 2230657 . PMID  18259611. 
  26. ^ Mortoglou A, Candiloros H (2004). "Relación entre triyodotironina y tiroxina (T3/T4) sérica en diversos trastornos tiroideos y después de la terapia de reemplazo con levotiroxina". Hormones . 3 (2): 120–6. doi :10.14310/horm.2002.11120. PMID  16982586.
  27. ^ Dietrich JW (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis . Berlín, Alemania: Logos-Verlag Berlín. ISBN 978-3-89722-850-4. OCLC  50451543. OL  24586469M. 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, Kozlowska L, Rydzewski A (agosto de 2005). "Influencia de una dieta baja en proteínas en el síndrome de enfermedad no tiroidea en la insuficiencia renal crónica". Endocrine . 27 (3): 283–8. doi :10.1385/ENDO:27:3:283. PMID  16230785. S2CID  25630198.
  29. ^ Dietrich, JW; Landgrafe-Mende, G; Wiora, E; Chatzitomaris, A; Klein, HH; Midgley, JE; Hoermann, R (2016). "Parámetros calculados de la homeostasis tiroidea: herramientas emergentes para el diagnóstico diferencial y la investigación clínica". Frontiers in Endocrinology . 7 : 57. doi : 10.3389/fendo.2016.00057 . PMC 4899439 . PMID  27375554. 
  30. ^ Chatzitomaris, A; Hoermann, R; Midgley, JE; Hering, S; Urban, A; Dietrich, B; Abood, A; Klein, HH; Dietrich, JW (2017). "Alostasis tiroidea: respuestas adaptativas del control de retroalimentación tirotrópica a condiciones de tensión, estrés y programación del desarrollo". Frontiers in Endocrinology . 8 : 163. doi : 10.3389/fendo.2017.00163 . PMC 5517413 . PMID  28775711. 

Lectura adicional

Enlaces externos