La hirudina es un péptido que se encuentra de forma natural en las glándulas salivales de las sanguijuelas hematófagas (como Hirudo medicinalis ) y que tiene una propiedad anticoagulante de la sangre. [2] Esto es esencial para el hábito de las sanguijuelas de alimentarse de sangre , ya que mantiene el flujo de sangre del huésped después de la punción inicial de la piel por parte del gusano .
La hirudina (MEROPS I14.001) pertenece a una superfamilia (MEROPS IM) de inhibidores de proteasa que también incluye la hemadina (MEROPS I14.002) y la antistasina (MEROPS I15). [3] [4]
Durante sus años en Birmingham y Edimburgo, John Berry Haycraft había participado activamente en la investigación y publicado artículos sobre la coagulación de la sangre, y en 1884, descubrió que la sanguijuela secretaba un poderoso anticoagulante, al que llamó hirudina, aunque no se aisló hasta la década de 1950, ni su estructura se determinó completamente hasta 1976. La hirudina de longitud completa está formada por 65 aminoácidos. Estos aminoácidos están organizados en un dominio N-terminal compacto que contiene tres enlaces disulfuro y un dominio C-terminal que está completamente desordenado cuando la proteína no está complejada en solución. [5] [6] Los residuos de aminoácidos 1-3 forman una cadena beta paralela con los residuos 214-217 de la trombina , el átomo de nitrógeno del residuo 1 forma un enlace de hidrógeno con el átomo gamma Ser -195 O del sitio catalítico . El dominio C-terminal realiza numerosas interacciones electrostáticas con un exositio de unión a aniones de la trombina, mientras que los últimos cinco residuos se encuentran en un bucle helicoidal que forma muchos contactos hidrofóbicos. [7] La hirudina natural contiene una mezcla de varias isoformas de la proteína. Sin embargo, se pueden utilizar técnicas recombinantes para producir preparaciones homogéneas de hirudina. [8]
Un evento clave en las etapas finales de la coagulación sanguínea es la conversión de fibrinógeno en fibrina por la enzima serina proteasa trombina . [9] La trombina se produce a partir de la protrombina , por la acción de una enzima, la protrombinasa (Factor Xa junto con el Factor Va como cofactor), en los estados finales de la coagulación. Luego, la fibrina se reticula mediante el factor XIII (Factor estabilizador de la fibrina) para formar un coágulo sanguíneo . El principal inhibidor de la trombina en la circulación sanguínea normal es la antitrombina . [8] De manera similar a la antitrombina, la actividad anticoagulante de la hirudina se basa en su capacidad para inhibir la actividad procoagulante de la trombina .
La hirudina es el inhibidor natural más potente de la trombina. A diferencia de la antitrombina, la hirudina se une e inhibe únicamente a la trombina activada, con una actividad específica sobre el fibrinógeno. [8] Por lo tanto, la hirudina previene o disuelve la formación de coágulos y trombos (es decir, tiene una actividad trombolítica ) [ cita requerida ] , y tiene valor terapéutico en trastornos de la coagulación sanguínea , en el tratamiento de hematomas cutáneos y de venas varicosas superficiales , ya sea como una crema inyectable o de aplicación tópica. En algunos aspectos, la hirudina tiene ventajas sobre los anticoagulantes y trombolíticos más comúnmente utilizados, como la heparina , ya que no interfiere con la actividad biológica de otras proteínas séricas , y también puede actuar sobre la trombina complejada .
Resulta difícil extraer grandes cantidades de hirudina de fuentes naturales, por lo que se ha desarrollado un método para producir y purificar esta proteína (en concreto, P01050 en el cuadro de información) mediante biotecnología recombinante . Esto ha llevado al desarrollo y comercialización de una serie de productos farmacéuticos anticoagulantes basados en hirudina, entre los que se incluyen:
Varios otros inhibidores directos de la trombina se derivan químicamente de la hirudina.