Los inhibidores directos de la trombina ( ITD ) son una clase de medicamentos que actúan como anticoagulantes (retrasando la coagulación sanguínea ) al inhibir directamente la enzima trombina (factor IIa). Algunos de ellos se encuentran en uso clínico, mientras que otros se encuentran en fase de desarrollo clínico. Se espera que varios de estos medicamentos reemplacen a la heparina (y sus derivados) y a la warfarina en diversos escenarios clínicos.
Existen tres tipos de inhibidores de la transcriptasa inversa, en función de su interacción con la molécula de trombina. Los inhibidores de la transcriptasa inversa bivalentes ( hirudina y análogos) se unen tanto al sitio activo como al exositio 1, mientras que los inhibidores de la transcriptasa inversa univalentes se unen únicamente al sitio activo. [1] La tercera clase de inhibidores, que está ganando importancia recientemente, son los inhibidores alostéricos.
La hirudina y sus derivados se descubrieron originalmente en Hirudo medicinalis :
Los DTI univalentes incluyen:
La trombina demuestra un alto nivel de regulación alostérica . [2] El alosterismo en la trombina está regulado por los exositios 1 y 2 y el sitio de unión del sodio. Una revisión de patentes reciente ha demostrado que el consenso general entre los investigadores es que los inhibidores alostéricos pueden proporcionar un anticoagulante más regulable. [3] Algunos de los inhibidores alostéricos descubiertos incluyen aptámeros de ADN, [3] dímeros de benzofurano, [4] trímeros de benzofurano, [5] así como ligninas poliméricas. [6] Se ha descubierto una nueva lignina β-O4 sulfatada (SbO4L) que ha mostrado un mecanismo de acción dual para la antitrombosis. Esta SbO4L muestra inhibición alostérica de la trombina para el fibrinógeno, al tiempo que proporciona una inhibición competitiva de la interacción de la trombina con la glicoproteína plaquetaria Ibα (GPIbα), previniendo así la agregación plaquetaria mediada por trombina. [7] Sin embargo, a pesar del creciente interés y los avances en el alosterismo, ningún inhibidor de trombina alostérico ha llegado aún a la etapa de ensayos clínicos.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa bivalentes tienen un uso limitado en circunstancias en las que estaría indicada la heparina , como en el síndrome coronario agudo ("angina inestable"), pero no pueden utilizarse. Como se administran mediante inyección ( intravenosa , intramuscular o subcutánea ), son menos adecuados para el tratamiento a largo plazo. [1]
El argatrobán (así como las hirudinas) se utiliza para la trombocitopenia inducida por heparina , una complicación relativamente infrecuente pero grave del tratamiento con heparina que requiere anticoagulación (ya que aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa ), pero no con el agente causal, la heparina. [1]
El ximelagatrán mostró una buena eficacia en comparación con la warfarina en varios ensayos para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda y como tromboprofilaxis en la fibrilación auricular . [1] Sin embargo, el fabricante AstraZeneca detuvo su desarrollo debido a informes de alteraciones de las enzimas hepáticas e insuficiencia hepática . [8]
El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina que se administra por vía oral. Según el ensayo RE-LY, el dabigatrán (Pradaxa) no es inferior a la warfarina en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico, así como en el riesgo de hemorragia intracraneal y la mortalidad general por fibrilación auricular no valvular. [9]
No existe una monitorización farmacológica ampliamente disponible para los inhibidores de la DTI, a diferencia de la warfarina (INR) y la heparina (APTT). El tiempo de coagulación de la ecarina , aunque no se utiliza en la práctica clínica general, sería la prueba de monitorización más adecuada. [1]