El dermatofibrosarcoma protuberans fibrosarcomatoso (DFSP-FS), también denominado dermatofibrosarcoma protuberans fibrosarcomatoso , es un tipo poco común de tumor ubicado en la dermis (es decir, la capa de la piel debajo de la epidermis ). [1] Los tumores DFSP-FS se han visto como: 1) una forma más agresiva de los tumores de dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) porque tienen áreas que se parecen y tienden a comportarse como fibrosarcomas malignos [2] o 2) como un tumor claramente diferente que el DFSP. [3] Los tumores DFSP-FS están relacionados con el DFSP. [4] Por ejemplo, los tumores DFSP extirpados quirúrgicamente a menudo recurren con áreas similares a fibrobosarcoma de nuevo desarrollo. [5] No obstante, la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2020, clasificó el DFSP y el DFSP-FS como tumores diferentes, siendo el DFSP en la categoría de benignos y el DFSP-FS en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos que rara vez metastatizan . [6] Este artículo sigue la clasificación de la OMS: el 5-15% de los tumores DFSP que tienen áreas de histopatología microscópica fibrosarcomatosa [3] se consideran aquí DFSP-FS en lugar de tumores DFSP.
Los tumores DFSP generalmente consisten en células fusiformes, de apariencia blanda y que proliferan lentamente, dispuestas en un patrón monótono de rueda de carro o verticilo . Los tumores DFSP-FS consisten en células fusiformes de apariencia menos blanda que están dispuestas en patrones fasciculares (es decir, agrupados, en forma de músculo liso) o en forma de espina de pescado, tienen núcleos grandes, vesiculares y deformados, y proliferan rápidamente; Estas áreas DFSP-FS normalmente, aunque no siempre, se mezclan con áreas DFSP. [7] Varios estudios encuentran que los tumores DFSP-FS tienen tasas más altas de recurrencia después de la extirpación quirúrgica que los tumores DFSP y pueden metastatizar (es decir, diseminarse a tejidos distantes). [2] [8] [9] [10]
Las células tumorales en DFSP y DFSP-FS albergan una o más mutaciones de genes de fusión , es decir, mutaciones que fusionan dos genes previamente independientes. El gen de fusión COL1A1-PDGFB es el gen de fusión más común que se encuentra en ambos tipos de tumores. [11] [12] Sin embargo, las células tumorales DFSP-FS tienen un mayor número de copias del gen de fusión COL1A1-PDGFB que los tumores DFSP. [7] [12]
Los tumores DFSP-FS localizados generalmente se tratan mediante escisión quirúrgica amplia para reducir las altas tasas de recurrencia que se desarrollan cuando las células de estos tumores no se eliminan por completo. Se puede agregar terapia adyuvante (es decir, terapia administrada además de la terapia primaria o inicial para maximizar su efectividad) que consiste en radioterapia y/o medicamentos (es decir, inhibidores de la proteína quinasa que bloquean los efectos del gen de fusión COL1A1-PDGFB ). el régimen de tratamiento en los casos en los que un tumor no se puede extirpar por completo y en prácticamente todos los casos en los que el tumor ha hecho metástasis. [8]
Los tumores DFSP-FS se diagnostican principalmente en adultos de 30 a 59 años; [13] El DFSP-FS es poco común en niños [14] y en 2021 solo se informaron 12 casos en personas de 8 a 20 años. [15] Las lesiones iniciales en DFSP y DFSP-FS generalmente comienzan como pequeñas, únicas e indoloras. , nódulos o placas cutáneas violetas o rosadas (es decir, áreas elevadas de piel de 2 cm o más de diámetro) ubicadas en el tronco, abdomen, extremidades, cabeza o cuello. [16] Pueden ser estables o crecer lentamente durante años [13] pero en la mayoría de los casos, ~81% en un estudio, [9] luego comienzan a crecer más rápido y pueden alcanzar tamaños grandes (por ejemplo, 40 cm). [2] En general, no hay diferencias entre DFSP-FS y DFSP en el tamaño de la lesión o el sexo de las personas infligidas en el momento de la presentación. [9]
Los tumores DFSP-FS a menudo se diagnostican en tumores que han recurrido en los sitios donde los tumores DFSP se extirparon quirúrgicamente una o más veces. En general, crecen más rápidamente y son más invasivos (por ejemplo, los raros tumores dérmicos DFSP-FS en el tórax o la piel abdominal han invadido respectivamente las cavidades torácica [17] o abdominal [18] ) que los tumores DFSP. Alrededor del 10 [13] al 15 % [1] de los individuos presentan inicialmente o posteriormente metástasis, [2] más comúnmente en el pulmón, con menos frecuencia en los ganglios linfáticos regionales que drenan el sitio del tumor dérmico primario, [13] o, raramente, en el hígado, riñón, sitios de tejido blando fuera de las áreas del tumor dérmico primario, [3] mediastino o cerebro. [19]
Los hallazgos histopatológicos microscópicos en tejidos tumorales DFSP teñidos con hematoxilina y eosina generalmente muestran células tumorales blandas, uniformes y en forma de huso en la dermis (y a menudo en los tejidos grasos subcutáneos adyacentes); estas células están dispuestas en patrones característicos en forma de rueda de carro o en verticilos. [20] Las células tumorales expresan la proteína CD34 en el 92% al 100% de los casos, [13] la proteína nestina en el 95% de los casos, [13] y la proteína S100 y la proteína PMEL de los melanocitos en algunos casos. [8]
Los tumores DFSP-FS tienen una histopatología DFSP-FS en el 5% [16] al 100% [7] de sus áreas tisulares totales; las áreas DFSP-FS consisten en células fusiformes densamente empaquetadas dispuestas en patrones de haces de músculo liso [8] o en forma de espina de pescado [13] . Las células con forma de huso tienen vesículas nucleares anormalmente grandes, núcleos grandes y deformados y tasas de proliferación rápidas. [1] Sin embargo, en casi todos los casos, los DFSP-FS tienen al menos algunas áreas de DFSP que pasan de manera abrupta o gradual a áreas de DFSP-FS o viceversa. [16] Los tumores DFSP-FS tienden a ser más profundamente invasivos que los tumores DFSP. [8] [17] [18] En el 45 % de los casos, la proteína CD34 está ausente o muy reducida en las células tumorales DFSP-FS en comparación con las células tumorales DFSP. [8] Al igual que las células tumorales DFSP, las células tumorales DFSP-FS comúnmente expresan la proteína nestina. [13]
Las células tumorales DFSP y DFSP-FS contienen al menos un gen de fusión COL1A1 - PDGFB . Un gen de fusión es un gen híbrido formado por una fusión anormal entre dos genes previamente independientes. El gen COL1A1 , que dirige la producción de colágeno, tipo I, proteína alfa 1, normalmente se encuentra en la banda 21.33 en el brazo largo (o "q") del cromosoma 17 . [21] El gen PDGFB , que dirige la producción de la proteína de la subunidad B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFβ), normalmente se encuentra en la banda 13.1 del brazo q del cromosoma 22 . Los genes COL1A1 y PDGFB en DFSP-FS y DFSP se fusionan más comúnmente como resultado de la formación de un pequeño cromosoma en anillo supernumerario , es decir, un cromosoma extra en forma de anillo que en este caso yuxtapone los genes COL1A1 y PDGFB . Con menos frecuencia, este gen de fusión se forma como resultado de una translocación que fusiona los sitios de dos genes en el cromosoma 17 o 22. En ambos casos, los genes de fusión COL1A1-PDGFB dirigen la sobreproducción de proteínas PDGFβ completamente activas. [1] Las proteínas PDGFβ sobreproducidas se unen a los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas para promover la actividad tirosina quinasa intrínseca de estos receptores y, por lo tanto, sobreestimular las proteínas quinasas activadas por mitógenos , PI3K/AKT/mTOR y otras vías de señalización celular que promueven el crecimiento. proliferación y supervivencia prolongada de sus células madre. Se considera que estos eventos subyacen al desarrollo y/o progresión de los tumores DFSP y DFSP-FS. [8] [22] Si bien las células de ambos tipos de tumores tienden a tener múltiples copias del gen de fusión COL1A1-PDGFB , las células tumorales DFSP-FS tienden a tener más copias que las células tumorales DFSP. Esta diferencia puede contribuir al comportamiento más agresivo de DFSP-FS. [1]
Si bien el gen de fusión COL1A1-PDGFB está presente en >90% de los casos de DFSP-FS y DFSP, estudios recientes también han encontrado fusiones COL6A3 - PDGFD y EMILIN2-PDGFD ( EMILIN2 es el gen de la proteína de interfaz 2 de microfibrillas de elastina [23] ). genes en <2% de los casos de DFSP-FS o DFSP, el gen de fusión TNC -PDGFD en un caso de DFSP-FS, [11] el gen de fusión COL1A2 -PDGFB en un caso de DFSP, [24] y el gen CSPG2 - PTK2B gen de fusión en un caso de DFSP-FS. [8] Se necesitan más estudios para determinar la prevalencia de los últimos cinco genes de fusión y su contribución al desarrollo y/o progresión de DFSP y DFSP-FS.
El diagnóstico de DFSP-FS depende de encontrar un tumor dérmico con áreas características que consisten en células fusiformes con núcleos vesiculares atípicos alineados en paquetes similares a músculos lisos [8] o en patrones en espiga. [13] Las células con forma de huso suelen crecer rápidamente, como lo indica su índice mitótico relativamente alto . [1] Estos sitios forman del 5 % [16] al 100 % [7] del tumor y los sitios restantes consisten en lesiones de DFSP (es decir, células tumorales fusiformes blandas, uniformes y de proliferación relativamente lenta dispuestas en una rueda de carro característica o en verticilos). patrón). [20] El diagnóstico de DFSP-FS está firmemente respaldado por el hallazgo de que las células de los tumores expresan el gen de fusión COL1A1-PDGFB ; el hallazgo de que estas células tumorales no expresan o solo expresan débilmente la proteína CD34 indica claramente que se trata de un tumor DFSP-FS en lugar de un tumor DFSP. [8]
Las personas con DFSP-FS deben someterse a estudios radiográficos , [20] tomografía computarizada y/o resonancia magnética del tórax [8] , así como estudios de ultrasonido y/o tomografía computarizada del abdomen y los ganglios linfáticos que drenan los sitios del tumor en para determinar si hay enfermedad metastásica. [20]
Los tumores DFSP-FS localizados generalmente se tratan mediante escisión local amplia o cirugía microscópica de Mohs para evitar las altas tasas de recurrencia que ocurren cuando las células de estos tumores quedan atrás. [8] [13] Los casos en los que el análisis posquirúrgico indica que se han dejado células tumorales se tratan adicionalmente con radioterapia dirigida al sitio quirúrgico. [2] Los tumores ubicados en un dedo de la mano o del pie, que tienden a tener una tasa de recurrencia alta y de rápido desarrollo, pueden tratarse mediante amputación parcial o total. [16] Los tumores que son solo parcialmente resecables se han tratado con resección parcial combinada con radioterapia, medicamentos que inhiben la tirosina quinasa en los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas estimulados por DFSP-FS (en los casos en que las células tumorales expresan COL1A1-PDGFB gen de fusión), [8] y/o, en casos raros, regímenes de quimioterapia . [7] [17] [18] Los tumores grandes en ubicaciones cosméticamente sensibles, los tumores que son completamente irresecables y los tumores asociados con tumores metastásicos también se han tratado con radioterapia, inhibidores de la tirosina quinasa, [13] y/o quimioterapia. [17] [18]
Entre los inhibidores de la tirosina quinasa utilizados para tratar el DFSP-FS, el imatinib (aprobado por la FDA para el tratamiento del DFSP [25] ) ha producido un 73 % de respuestas parciales y un 90 % de respuestas estables a la enfermedad. Sunitinib , que inhibe varios tipos de tirosina quinasas, se ha utilizado como agente de segunda línea para el tratamiento de tumores resistentes a imatinib: 30 pacientes que desarrollaron resistencia a imatinib tuvieron una tasa general de control de la enfermedad del 80% en respuesta a este fármaco. Sorafenib , otro inhibidor de varias tirosina quinasas, también se ha sugerido como un tratamiento potencial para DFSP-FS basándose en un único informe que describe a un paciente que respondió a sorafenib después de no responder a imatinib. [13] Los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar DFSP-FS incluyen doxorrubicina más ifosfamida juntas [19] o combinadas con un inhibidor de la aromatasa [17] y doxorrubicina e ifosfamida combinadas con dacarbazina . [18] Estos regímenes de quimioterapia tuvieron sólo efectos de corta duración, marginales o nulos aparentes en estos casos.
El seguimiento de los pacientes tratados por DFSP-FS tiene como objetivo la detección temprana de recurrencias locales y enfermedad metastásica. [26] Un estudio recomienda que el régimen de tratamiento incluya exámenes físicos y estudios de imágenes (consulte la sección Diagnóstico) que se realizan de forma rutinaria después del tratamiento inicial cada 6 meses durante 5 años y posteriormente anualmente. [20]
Las revisiones retrospectivas de pacientes tratados por DFSP-FS encuentran tasas promedio de supervivencia libre de recurrencia a 5 años de 42%-52% con un riesgo de 10%-15% de tener o desarrollar enfermedad metastásica. [13] En una revisión retrospectiva anterior (2014) de 225 casos tratados por DFSP-FS, el 29,8 % desarrolló enfermedad recurrente posquirúrgica (tiempo medio después de la cirugía: 0,9 a 7,8 años), el 14,4 % tuvo o desarrolló enfermedad metastásica y el 14,7 % murió a causa de su enfermedad (tiempo medio después de la cirugía: 14,7 años). [3]