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dactinomicina

La dactinomicina , también conocida como actinomicina D , es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar varios tipos de cáncer . [2] Esto incluye el tumor de Wilms , el rabdomiosarcoma , el sarcoma de Ewing , la neoplasia trofoblástica , el cáncer testicular y ciertos tipos de cáncer de ovario . [2] Se administra mediante inyección en una vena . [2]

La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [2] Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , vómitos, úlceras en la boca, caída del cabello, problemas hepáticos , infecciones y dolores musculares. [2] Otros efectos secundarios graves incluyen cánceres futuros, reacciones alérgicas y muerte del tejido si se produce una extravasación. [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] La dactinomicina pertenece a la familia de medicamentos antibióticos citotóxicos . [3] Se cree que funciona bloqueando la creación de ARN . [2]

La dactinomicina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1964. [2] Está en la Lista de medicamentos esenciales de 2023 de la Organización Mundial de la Salud . [4]

Uso medico

La actinomicina es un líquido transparente y amarillento que se administra por vía intravenosa y se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen:

A veces se combinará con otros medicamentos en regímenes de quimioterapia , como el régimen VAC (con vincristina y ciclofosfamida ) para tratar el rabdomiosarcoma y el sarcoma de Ewing. [10]

También se utiliza como radiosensibilizador junto con las radioterapias , [11] ya que puede aumentar la radiosensibilidad de las células tumorales al inhibir la reparación del daño por radiación subletal y retrasar la aparición de la hiperplasia compensatoria que se produce después de la irradiación. [12]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos incluyen supresión de la médula ósea , fatiga , caída del cabello , úlceras en la boca , pérdida del apetito y diarrea . La actinomicina es un vesicante , si se produce extravasación .

Mecanismo

En biología celular , se ha demostrado que la actinomicina D tiene la capacidad de inhibir la transcripción . La actinomicina D hace esto uniendo el ADN en el complejo de inicio de la transcripción y evitando el alargamiento de la cadena de ARN por la ARN polimerasa . [13]

Historia

La actinomicina D fue el primer antibiótico que demostró tener actividad anticancerígena . [14] Fue aislado por primera vez por Selman Waksman y su compañero de trabajo H. Boyd Woodruff en 1940, [15] utilizando productos de fermentación de Streptomyces . [16] Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) el 10 de diciembre de 1964, [17] y lanzado por Merck Sharp and Dohme bajo el nombre comercial Cosmegen.

Uso en investigación

Debido a que la actinomicina puede unirse a los dúplex de ADN, también puede interferir con la replicación del ADN , aunque otras sustancias químicas como la hidroxiurea son más adecuadas para su uso en el laboratorio como inhibidores de la síntesis de ADN.

La actinomicina D y su derivado fluorescente , la 7-aminoactinomicina D (7-AAD), se utilizan como colorantes en aplicaciones de microscopía y citometría de flujo . La afinidad de estos tintes/compuestos por regiones de cadenas de ADN ricas en GC los convierte en excelentes marcadores de ADN. 7-AAD se une al ADN monocatenario; por tanto, es una herramienta útil para determinar la apoptosis y distinguir entre células muertas y vivas. [18]

Biosíntesis

La actinomicina D está compuesta por un cromóforo central de fenoxazinona unido a dos péptidos cíclicos idénticos y se caracterizó estructuralmente por primera vez mediante análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) en 1982. [19] La biosíntesis de actinomicina D ha estado bajo investigación desde su descubrimiento; Los experimentos de alimentación de fermentación temprana revelaron las funciones del triptófano y el D-glutamato como sustratos precursores, [20] [19] y los experimentos de mutagénesis de cepas demostraron que una enzima fenoxazinona sintasa podría ser responsable del acoplamiento de dos restos de 4-metil-3-hidroxiantranílico. ácido (4-MHA) en la estructura final de fenoxazinona. [21] Se demostró que el sustrato 4-MHA se produce a partir de triptófano mediante la acción de enzimas como la triptófano dioxigenasa , la quinurenina formamidasa, la quinurenina hidroxilasa, la hidroxiquinurenasa y la metiltransferasa . [22] [23]

Los primeros experimentos dilucidaron la presencia de péptidos sintetasas no ribosomales, [24] [25] [26] [27] y los experimentos posteriores de purificación y expresión heteróloga [24] [25] [28] [29] mostraron que los genes acmD y acmA ser responsable de la activación del 4-MHA, que luego sufre un alargamiento de la cadena mediante la acción de los genes acmB y acmC . En total, la línea de montaje NRPS se compone de veintidós módulos, incluidos dos de cada uno de los dominios de epimerasa y metilasa . [30] [23] La secuenciación reciente del grupo de genes de actinomicina D en Streptomyces chrysomallus mostró que los cuatro genes NRPS estaban rodeados en ambos lados por los dos grupos de genes implicados en la bien estudiada vía de la quinurenina y responsables de la producción de 4 -MHA del triptófano, con nueve parálogos identificados entre los dos grupos. [23]

Esquema biosintético de actinomicina D que demuestra la conversión de triptófano en 4-MHA y el posterior alargamiento mediante genes de la línea de ensamblaje de la péptido sintetasa no ribosomal. Figura modificada de Keller et al., 2010. [23]

Referencias

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