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PPARGC1A

El coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas ( PGC-1α ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PPARGC1A . [4] PPARGC1A también se conoce como región 20 acelerada humana ( HAR20 ). Por lo tanto, pudo haber desempeñado un papel clave en la diferenciación de los humanos de los simios. [5]

"PGC-1α es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial ". [6] [7] [8] PGC-1α también es el principal regulador de la gluconeogénesis hepática , induciendo una mayor expresión genética para la gluconeogénesis. [9]

Función

PGC-1α es un gen que contiene dos promotores y tiene 4 empalmes alternativos. PGC-1α es un coactivador transcripcional que regula los genes implicados en el metabolismo energético . Es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial . [6] [7] [8] Esta proteína interactúa con el receptor nuclear PPAR-γ , lo que permite la interacción de esta proteína con múltiples factores de transcripción . Esta proteína puede interactuar y regular la actividad de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y los factores respiratorios nucleares (NRF) [ cita necesaria ] . PGC-1α proporciona un vínculo directo entre los estímulos fisiológicos externos y la regulación de la biogénesis mitocondrial , y es un factor importante que causa tipos de fibras musculares de contracción lenta en lugar de fibras musculares de contracción rápida . [10]

Se ha demostrado que el ejercicio de resistencia activa el gen PGC-1α en el músculo esquelético humano. [11] La PGC-1α inducida por el ejercicio en el músculo esquelético aumenta la autofagia [12] [13] y la respuesta de la proteína desplegada . [14]

La proteína PGC-1α también puede participar en el control de la presión arterial , la regulación de la homeostasis celular del colesterol y el desarrollo de la obesidad . [15]

Regulación

Se cree que PGC-1α es un integrador maestro de señales externas. Se sabe que se activa por una serie de factores, que incluyen:

  1. Las especies reactivas de oxígeno y las especies reactivas de nitrógeno se formaron endógenamente en la célula como subproductos del metabolismo, pero se regulan positivamente durante momentos de estrés celular.
  2. El ayuno también puede aumentar la expresión de genes gluconeogénicos, incluida la PGC-1α hepática. [16] [17]
  3. Está fuertemente inducido por la exposición al frío, vinculando este estímulo ambiental con la termogénesis adaptativa . [18]
  4. Es inducido por el ejercicio de resistencia [11] e investigaciones recientes han demostrado que la PGC-1α determina el metabolismo del lactato , previniendo así los niveles altos de lactato en los atletas de resistencia y haciendo que el lactato como fuente de energía sea más eficiente. [19]
  5. Proteínas de unión a elementos de respuesta de AMPc ( CREB ), activadas por un aumento de AMPc tras señales celulares externas.
  6. Se cree que la proteína quinasa B ( Akt ) regula negativamente PGC-1α, pero regula positivamente sus efectores posteriores, NRF1 y NRF2 . Akt en sí es activado por PIP 3 , a menudo regulado positivamente por PI3K después de las señales de la proteína G. También se sabe que la familia Akt activa señales de supervivencia y activación metabólica.
  7. SIRT1 se une y activa PGC-1α mediante desacetilación que induce la gluconeogénesis sin afectar la biogénesis mitocondrial. [20]

Se ha demostrado que PGC-1α ejerce circuitos de retroalimentación positiva en algunos de sus reguladores aguas arriba:

  1. PGC-1α aumenta los niveles de Akt (PKB) y Phospho-Akt (Ser 473 y Thr 308) en el músculo. [21]
  2. PGC-1α conduce a la activación de la calcineurina . [22]

Akt y calcineurina son activadores de NF-kappa-B (p65). [23] [24] A través de su activación, PGC-1α parece activar NF-kappa-B. Recientemente se ha demostrado una mayor actividad de NF-kappa-B en el músculo después de la inducción de PGC-1α. [25] El hallazgo parece ser controvertido. Otros grupos encontraron que las PGC-1 inhiben la actividad de NF-kappa-B. [26] El efecto se demostró para PGC-1 alfa y beta.

También se ha demostrado que PGC-1α impulsa la biosíntesis de NAD para que desempeñe un papel importante en la protección renal en la lesión renal aguda . [27]

Significación clínica

Recientemente, se ha implicado a PPARGC1A como una terapia potencial para la enfermedad de Parkinson que confiere efectos protectores sobre el metabolismo mitocondrial. [28]

Además, recientemente se han identificado isoformas cerebrales específicas de PGC-1alfa que probablemente desempeñen un papel en otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . [29] [30]

La terapia de masaje parece aumentar la cantidad de PGC-1α, lo que conduce a la producción de nuevas mitocondrias. [31] [32] [33]

Además, PGC-1α y beta se han implicado en la polarización de macrófagos M2 antiinflamatorios mediante la interacción con PPAR-γ [34] con activación aguas arriba de STAT6 . [35] Un estudio independiente confirmó el efecto de PGC-1 sobre la polarización de los macrófagos hacia M2 a través de STAT6/PPAR gamma y además demostró que PGC-1 inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias . [36]

Recientemente se ha propuesto que PGC-1α es responsable de la secreción de ácido β-aminoisobutírico durante el ejercicio de los músculos. [37] El efecto del ácido β-aminoisobutírico en la grasa blanca incluye la activación de genes termogénicos que provocan el oscurecimiento del tejido adiposo blanco y el consiguiente aumento del metabolismo de fondo. Por tanto, el ácido β-aminoisobutírico podría actuar como molécula mensajera de PGC-1α y explicar los efectos del aumento de PGC-1α en otros tejidos como la grasa blanca.

PGC-1α aumenta la expresión de BNP al coactivar ERRα y/o AP1. Posteriormente, el BNP induce un cóctel de quimiocinas en las fibras musculares y activa los macrófagos de forma paracrina local, lo que puede contribuir a mejorar el potencial de reparación y regeneración de los músculos entrenados.

La mayoría de los estudios que informan sobre los efectos de PGC-1α en las funciones fisiológicas han utilizado modelos de ratón en los que el gen PGC-1α está desactivado o sobreexpresado desde la concepción. Sin embargo, algunos de los efectos propuestos de PGC-1α han sido cuestionados por estudios que utilizan tecnología de eliminación inducible para eliminar el gen PGC-1α solo en ratones adultos. Por ejemplo, dos estudios independientes han demostrado que la expresión adulta de PGC-1α no es necesaria para mejorar la función mitocondrial después del entrenamiento físico. [38] [39] Esto sugiere que algunos de los efectos informados de PGC-1α probablemente ocurran solo en la etapa de desarrollo.

Interacciones

Se ha demostrado que PPARGC1A interactúa con:

ERRα y PGC-1α son coactivadores tanto de la glucoquinasa (GK) como de SIRT3 , y se unen a un elemento ERRE en los promotores GK y SIRT3. [ cita necesaria ]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .