stringtranslate.com

Caspasa 1

Zimógeno de la caspasa-1

La enzima convertidora de caspasa-1 /interleucina-1 (ICE) es una enzima conservada evolutivamente que escinde proteolíticamente otras proteínas, como los precursores de las citocinas inflamatorias interleucina 1β e interleucina 18 , así como el inductor de piroptosis Gasdermin D , en péptidos maduros activos. [5] [6] [7] Desempeña un papel central en la inmunidad celular como iniciador de la respuesta inflamatoria. Una vez activado a través de la formación de un complejo inflamasoma , inicia una respuesta proinflamatoria a través de la escisión y, por lo tanto, la activación de las dos citocinas inflamatorias , la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como la piroptosis , una vía de muerte celular lítica programada , a través de la escisión de Gasdermin D. [8] Las dos citocinas inflamatorias activadas por la Caspasa-1 se excretan de la célula para inducir aún más la respuesta inflamatoria en las células vecinas. [9]

Expresión celular

La caspasa-1 se conserva evolutivamente en muchos eucariotas del reino Animalia . Debido a su papel en la respuesta inmunitaria inflamatoria, se expresa en gran medida en los órganos inmunes como el hígado , el riñón , el bazo y la sangre ( neutrófilos ). [10] [11] Después de la infección, la respuesta inflamatoria aumenta la expresión de la caspasa-1, mediante un mecanismo de retroalimentación positiva que amplifica la respuesta. [11]

Estructura

La caspasa-1 se produce como un zimógeno que luego se puede escindir en subunidades de 20 kDa (p20) y 10 kDa (p10) que se convierten en parte de la enzima activa. La caspasa 1 activa contiene dos heterodímeros de p20 y p10. Contiene un dominio catalítico con un sitio activo que abarca las subunidades p20 y p10, [12] así como un dominio de activación y reclutamiento de caspasa no catalítico ( CARD ). Interactúa con otras proteínas que contienen CARD, como la proteína tipo Speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD ( ASC ) y la proteína 4 que contiene el dominio CARD de la familia del receptor tipo Nod ( NLR ) ( NLRC4 ) a través de interacciones CARD-CARD en la formación de inflamasomas. [7] [13]

Regulación

Caspasa-1 inhibida con subunidades de 10 kDA (azul) y 20 kDA (verde) resaltadas
Ejemplo de estructura del inflamasoma. El centro de la estructura es el dominio catalítico y las extremidades externas son los dominios sensoriales.

Activación

Formación de anillos mediada por interacción CARD-CARD

La caspasa-1, normalmente en su forma zimógena fisiológicamente inactiva, se autoactiva cuando se ensambla en el complejo del inflamasoma filamentoso por autoproteólisis en las subunidades p10 y p20. [14] [15] El complejo del inflamasoma es un complejo en anillo compuesto por trímeros de una proteína sensora específica de señal como las de la familia NLR y los receptores tipo AIM-1 (Ausente en Melanoma), una proteína adaptadora como ASC y una caspasa, en este caso la Caspasa-1. En algunos casos, donde las proteínas de señalización contienen sus propias CARD, como en NLRP1 y NLRC4 , la interacción CARD–CARD es directa, lo que significa que no hay una proteína adaptadora en el complejo. Hay una variedad de proteínas sensoras y adaptadoras, cuyas diversas combinaciones confieren respuestas de los inflamasomas a señales específicas. Esto permite que la célula tenga diversos grados de respuestas inflamatorias en función de la gravedad de la señal de peligro recibida. [16] [17]

Inhibición

Las proteínas CARD únicamente (COP), como su nombre lo indica, son proteínas que solo contienen las CARD no catalíticas. Debido a la importancia de las interacciones CARD-CARD en la formación del inflamasoma, muchas COP son inhibidores conocidos de la activación de la caspasa. En el caso de la caspasa-1, los genes para COP específicas (ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) e INCA (Inhibitory Card) se encuentran cerca de su locus y, por lo tanto, se cree que surgieron de eventos de duplicación de genes y posteriores deleciones de los dominios catalíticos. Aunque todas interactúan con los inflamasomas mediante interacciones CARD-CARD, difieren en la forma en que llevan a cabo sus funciones inhibidoras, así como en su eficacia para hacerlo. [15] [18] [19]

Por ejemplo, ICEBERG nuclea la formación de filamentos de caspasa-1 y, por lo tanto, se incorpora a los filamentos, pero carece de la capacidad de inhibir la activación de los inflamasomas. En cambio, se cree que inhibe la activación de la caspasa-1 al interferir con la interacción de la caspasa-1 con otras proteínas importantes que contienen CARD. [15] [18] [19]

INCA, por otro lado, bloquea directamente el ensamblaje del inflamasoma al tapar los oligómeros de Caspasa-1 CARD , bloqueando así una mayor polimerización en los filamentos del inflamasoma. [18] [19] [20] [13]

De manera similar, también se sabe que algunas POP (proteínas que contienen solo pirina) regulan la activación de la caspasa-1 a través de la inhibición de la activación del inflamasoma uniéndose y bloqueando las interacciones de PYD, que también desempeñan un papel en la formación de los inflamasomas, aunque los mecanismos exactos aún no están bien establecidos. [19] [21]

Inhibidores

Función

Escisión proteolítica

La caspasa 1 activada escinde proteolíticamente la pro-IL-1β y la pro-IL-18 en sus formas activas, IL-1β e IL-18. Las citocinas activas provocan una respuesta inflamatoria posterior. También escinde la gasdermina D en su forma activa, lo que provoca piroptosis. [13]

Respuesta inflamatoria

Una vez maduras, las citocinas inician eventos de señalización descendentes para inducir una respuesta proinflamatoria , así como para activar la expresión de genes antivirales . La velocidad, la especificidad y los tipos de respuesta dependen de la señal recibida, así como de la proteína sensora que la recibió. Las señales que pueden recibir los inflamasomas incluyen ARN bicatenario viral , urea , radicales libres y otras señales asociadas con el peligro celular, incluso subproductos de otras vías de respuesta inmunitaria. [24]

Las citocinas maduras no contienen las secuencias de clasificación necesarias para entrar en la vía secretora del RE-Golgi y, por lo tanto, no se excretan de la célula mediante métodos convencionales. Sin embargo, se teoriza que la liberación de estas citocinas proinflamatorias no depende de la ruptura celular a través de la piroptosis y, de hecho, es un proceso activo. Existe evidencia tanto a favor como en contra de esta hipótesis. El hecho de que para muchos tipos de células, las citocinas se secreten a pesar de que no muestran absolutamente ningún signo de piroptosis, apoya esta hipótesis. [17] [25] Sin embargo, algunos experimentos muestran que los mutantes no funcionales de Gasdermin D todavía tenían una escisión normal de las citocinas pero carecían de la capacidad de secretarlas, lo que indica que la piroptosis puede, de hecho, ser necesaria para la secreción de alguna manera. [26]

Respuesta a la piroptosis

Después de la respuesta inflamatoria, una Caspasa-1 activada puede inducir piroptosis, una forma lítica de muerte celular, dependiendo de la señal recibida, así como de la proteína específica del dominio sensor del inflamasoma que la recibió. Aunque la piroptosis puede o no ser necesaria para la respuesta inflamatoria completa, la respuesta inflamatoria es completamente necesaria antes de que pueda ocurrir la piroptosis. [17] Para inducir la piroptosis, la Caspasa-1 escinde la Gasdermina D en fragmentos que forman poros en la membrana plasmática. Como resultado de la presión osmótica, estos poros promueven la entrada de líquido, lo que resulta en la lisis y muerte celular. [27]

Otros roles

También se ha demostrado que la caspasa-1 induce necrosis y también puede funcionar en varias etapas del desarrollo. Estudios de una proteína similar en ratones sugieren un papel en la patogénesis de la enfermedad de Huntington . El empalme alternativo del gen da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican isoformas distintas. [28] Estudios recientes implicaron a la caspasa-1 en la promoción de la muerte de células T CD4 y la inflamación por VIH, dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad por VIH al SIDA. [29] [30] [31] La actividad de la caspasa-1 también se ha implicado en la acidificación de los lisosomas después de la fagocitosis de bacterias [32] y complejos inmunes. [33]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137752 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025888 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, et al. (abril de 1992). "Se requiere una nueva cisteína proteasa heterodímera para el procesamiento de la interleucina-1 beta en monocitos". Nature . 356 (6372): 768–74. Bibcode :1992Natur.356..768T. doi :10.1038/356768a0. PMID  1574116. S2CID  4310923.
  6. ^ Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, et al. (abril de 1992). "Clonación molecular de la enzima convertidora de interleucina-1 beta". Science . 256 (5053): 97–100. Bibcode :1992Sci...256...97C. doi :10.1126/science.1373520. PMID  1373520.
  7. ^ ab Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP, et al. (julio de 2004). "Activación diferencial del inflamasoma por los adaptadores de caspasa-1 ASC e Ipaf". Nature . 430 (6996): 213–8. Bibcode :2004Natur.430..213M. doi :10.1038/nature02664. PMID  15190255. S2CID  4317409.
  8. ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM, et al. (abril de 2021). "La estructura de poros de Gasdermin D revela una liberación preferencial de interleucina-1 madura". Nature . 593 (7860): 607–611. Bibcode :2021Natur.593..607X. doi :10.1038/s41586-021-03478-3. PMC 8588876 . PMID  33883744. S2CID  233351704. 
  9. ^ Jorgensen I, Miao EA (mayo de 2015). "La muerte celular piroptótica defiende contra patógenos intracelulares". Revisiones inmunológicas . 265 (1): 130–42. doi :10.1111/imr.12287. PMC 4400865 . PMID  25879289. 
  10. ^ Bakele M, Joos M, Burdi S, Allgaier N, Pöschel S, Fehrenbacher B, et al. (febrero de 2014). "Localización y funcionalidad del inflamasoma en neutrófilos". The Journal of Biological Chemistry . 289 (8): 5320–9. doi : 10.1074/jbc.M113.505636 . PMC 3931087 . PMID  24398679. 
  11. ^ ab Kumaresan V, Ravichandran G, Nizam F, Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA, et al. (febrero de 2016). "Caspasa multifuncional de murrel 1, 2, 3, 8 y 9: conservación, singularidad y su patrón de expresión inducido por patógenos". Inmunología de pescados y mariscos . 49 : 493–504. doi :10.1016/j.fsi.2016.01.008. PMID  26777895.
  12. ^ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA, et al. (julio de 1994). "Estructura y mecanismo de la enzima convertidora de interleucina-1 beta". Nature . 370 (6487): 270–5. Bibcode :1994Natur.370..270W. doi :10.1038/370270a0. PMID  8035875. S2CID  4281700.
  13. ^ abc Lu A, Li Y, Schmidt FI, Yin Q, Chen S, Fu TM, et al. (mayo de 2016). "Base molecular de la polimerización de la caspasa-1 y su inhibición por un nuevo mecanismo de protección". Nature Structural & Molecular Biology . 23 (5): 416–25. doi :10.1038/nsmb.3199. PMC 4856535 . PMID  27043298. 
  14. ^ Elliott JM, Rouge L, Wiesmann C, Scheer JM (marzo de 2009). "La estructura cristalina del dominio zimógeno de la procaspasa-1 revela información sobre la autoactivación de la caspasa inflamatoria". The Journal of Biological Chemistry . 284 (10): 6546–53. doi : 10.1074/jbc.M806121200 . PMC 2649088 . PMID  19117953. 
  15. ^ abc Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM (septiembre de 2000). "ICEBERG: un nuevo inhibidor de la generación de interleucina-1 beta". Cell . 103 (1): 99–111. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00108-2 . PMID  11051551. S2CID  15886378.
  16. ^ Samarani S, Allam O, Sagala P, Aldabah Z, Jenabian MA, Mehraj V, et al. (junio de 2016). "Producción desequilibrada de IL-18 y su antagonista en enfermedades humanas y sus implicaciones para la infección por VIH-1". Citocinas . Citocinas en la inflamación, el envejecimiento, el cáncer y la obesidad. 82 : 38–51. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.006. PMID  26898120.
  17. ^ abc Vince JE, Silke J (junio de 2016). "La intersección de la muerte celular y la activación del inflamasoma". Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (11–12): 2349–67. doi :10.1007/s00018-016-2205-2. PMC 11108284 . PMID  27066895. S2CID  16281016. 
  18. ^ abc Druilhe A, Srinivasula SM, Razmara M, Ahmad M, Alnemri ES (junio de 2001). "Regulación de la generación de IL-1beta por Pseudo-ICE e ICEBERG, dos proteínas dominantes con dominio de reclutamiento de caspasa negativo". Muerte celular y diferenciación . 8 (6): 649–57. doi : 10.1038/sj.cdd.4400881 . PMID  11536016.
  19. ^ abcd Le HT, Harton JA (septiembre de 2013). "Proteínas que contienen solo pirina y CARD como reguladores de las funciones del NLR". Frontiers in Immunology . 4 : 275. doi : 10.3389/fimmu.2013.00275 . PMC 3775265 . PMID  24062743. 
  20. ^ Lamkanfi M, Denecker G, Kalai M, D'hondt K, Meeus A, Declercq W, et al. (diciembre de 2004). "INCA, una nueva proteína de dominio de reclutamiento de caspasa humana que inhibe la generación de interleucina-1 beta". The Journal of Biological Chemistry . 279 (50): 51729–38. doi : 10.1074/jbc.M407891200 . PMID  15383541.
  21. ^ Dorfleutner A, Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC, et al. (diciembre de 2007). "Una proteína PYRIN-only del virus del fibroma de Shope modula la respuesta inmunitaria del huésped". Virus Genes . 35 (3): 685–94. doi :10.1007/s11262-007-0141-9. PMC 4257706 . PMID  17676277. 
  22. ^ Flores J, Noël A, Foveau B, Lynham J, Lecrux C, LeBlanc AC (septiembre de 2018). "La inhibición de la caspasa-1 alivia el deterioro cognitivo y la neuropatología en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer". Nature Communications . 9 (1): 3916. Bibcode :2018NatCo...9.3916F. doi :10.1038/s41467-018-06449-x. PMC 6156230 . PMID  30254377. 
  23. ^ Boxer MB, Quinn AM, Shen M, Jadhav A, Leister W, Simeonov A, et al. (mayo de 2010). "Un inhibidor de la caspasa 1 altamente potente y selectivo que utiliza una fracción clave de ácido 3-cianopropanoico". ChemMedChem . 5 (5): 730–8. doi :10.1002/cmdc.200900531. PMC 3062473 . PMID  20229566. 
  24. ^ Vezzani A, Maroso M, Balosso S, Sanchez MA, Bartfai T (octubre de 2011). "La señalización del receptor IL-1/receptor tipo Toll en infecciones, inflamación, estrés y neurodegeneración combina hiperexcitabilidad y convulsiones". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 25 (7): 1281–9. doi :10.1016/j.bbi.2011.03.018. PMID  21473909. S2CID  3383795.
  25. ^ Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I, Dearman RJ (diciembre de 2015). "El procesamiento de interleucina-1β depende de una interacción mediada por calcio con calmodulina". The Journal of Biological Chemistry . 290 (52): 31151–61. doi : 10.1074/jbc.M115.680694 . PMC 4692238 . PMID  26559977. 
  26. ^ He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z, et al. (diciembre de 2015). "Gasdermin D es un ejecutor de la piroptosis y es necesario para la secreción de interleucina-1β". Cell Research . 25 (12): 1285–98. doi :10.1038/cr.2015.139. PMC 4670995 . PMID  26611636. 
  27. ^ Shi J, Gao W, Shao F (abril de 2017). "Piroptosis: muerte celular necrótica programada mediada por gasdermina". Tendencias en ciencias bioquímicas . 42 (4): 245–254. doi :10.1016/j.tibs.2016.10.004. PMID  27932073.
  28. ^ "Gen Entrez: caspasa CASP1 1, cisteína peptidasa relacionada con la apoptosis (interleucina 1, beta, convertasa)".
  29. ^ Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. (enero de 2014). "La muerte celular por piroptosis impulsa la depleción de células T CD4 en la infección por VIH-1". Nature . 505 (7484): 509–14. Bibcode :2014Natur.505..509D. doi :10.1038/nature12940. PMC 4047036 . PMID  24356306. 
  30. ^ Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC (enero de 2014). "El sensor de ADN IFI16 es necesario para la muerte de células T CD4 linfoides infectadas de forma abortiva con VIH". Science . 343 (6169): 428–32. Bibcode :2014Sci...343..428M. doi :10.1126/science.1243640. PMC 3976200 . PMID  24356113. 
  31. ^ Zhang C, Song JW, Huang HH, Fan X, Huang L, Deng JN, et al. (marzo de 2021). "El inflamasoma NLRP3 induce la pérdida de células T CD4+ en pacientes con infección crónica por VIH-1". The Journal of Clinical Investigation . 131 (6). doi : 10.1172/JCI138861 . PMC 7954596 . PMID  33720048. 
  32. ^ Sokolovska A, Becker CE, Ip WK, Rathinam VA, Brudner M, Paquette N, et al. (junio de 2013). "La activación de la caspasa-1 por el inflamasoma NLRP3 regula la NADPH oxidasa NOX2 para controlar la función del fagosoma". Nature Immunology . 14 (6): 543–53. doi :10.1038/ni.2595. PMC 3708594 . PMID  23644505. 
  33. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, et al. (julio de 2018). "La actividad de mTORC2 altera la acidificación de los lisosomas en el lupus eritematoso sistémico al alterar la escisión de Rab39a por la caspasa-1". Journal of Immunology . 201 (2): 371–382. doi :10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264 . PMID  29866702. 

Enlaces externos