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CYP17A1

El citocromo P450 17A1 ( esteroide 17α-monooxigenasa , 17α-hidroxilasa , 17-alfa-hidroxilasa , 17,20-liasa , 17,20-desmolasa ) es una enzima del tipo hidroxilasa que en humanos está codificada por el gen CYP17A1 en el cromosoma 10. . [5] Se expresa de manera ubicua en muchos tejidos y tipos de células, incluida la zona reticular y la zona fasciculada (pero no la zona glomerulosa ) de la corteza suprarrenal , así como en los tejidos gonadales . [6] [7] Tiene actividades tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y es una enzima clave en la vía esteroidogénica que produce progestinas , mineralocorticoides , glucocorticoides , andrógenos y estrógenos . Más específicamente, la enzima actúa sobre la pregnenolona y la progesterona para agregar un grupo hidroxilo (-OH) en la posición del carbono 17 (C17) del anillo D del esteroide (la actividad 17α-hidroxilasa, EC 1.14.14.19), o actúa sobre la 17α-hidroxiprogesterona. y 17α-hidroxipregnenolona para separar la cadena lateral del núcleo esteroide (la actividad 17,20- liasa , EC 1.14.14.32). [7]

Estructura

Gene

El gen CYP17A1 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q24.3 y contiene 8 exones . [5] El ADNc de este gen tiene una longitud de 1527 pb . [8] Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Las proteínas del citocromo P450 generalmente se consideran monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos , incluida la notable escisión del enlace carbono-carbono catalizada por esta enzima.

El gen CYP17A1 también puede contener variantes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9] [ se necesita fuente no primaria ]

Proteína

CYP17A1 es una proteína de 57,4 kDa que pertenece a la familia del citocromo P450. [10] [11] La proteína codificada por su ADNc está compuesta por 508 residuos de aminoácidos . Como enzima, CYP17A1 posee un sitio activo que se asocia con un grupo protésico hemo para catalizar reacciones biosintéticas. [8] Según sus estructuras conocidas, mientras está unido a dos inhibidores esteroides , abiraterona y galeterona , CYP17A1 posee el pliegue canónico del citocromo P450 presente en otras enzimas complejas P450 que participan en la esteroidogénesis o el metabolismo del colesterol , aunque orienta los ligandos esteroides hacia F y Hélices G, perpendiculares al grupo hemo, en lugar de a la lámina β1. [12] [13]

Expresión

Se ha encontrado expresión de CYP17A1 en todos los tejidos esteroidogénicos tradicionales excepto en la placenta , incluidas la zona reticular y la zona fasciculada de la corteza suprarrenal , las células de Leydig de los testículos , las células tecales de los ovarios y, más recientemente, en los tejidos luteinizados . células de la granulosa en los folículos ováricos . [14] Además del tejido esteroidogénico clásico, CYP17A1 también se ha detectado en el corazón , el riñón y el tejido adiposo . [14] En el feto , se ha informado que CYP17A1 está en el riñón, el timo y el bazo . [14]

Función

CYP17A1 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 localizadas en el retículo endoplásmico . Las proteínas de esta familia son monooxigenasas que catalizan la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos y participan en el metabolismo de los fármacos. [5] CYP17A1 tiene actividad 17α-hidroxilasa ( EC 1.14.14.19) y actividad 17,20-liasa ( EC 1.14.14.32). La actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 es necesaria para la generación de glucocorticoides como el cortisol, pero tanto la actividad hidroxilasa como la 17,20-liasa de CYP17A1 son necesarias para la producción de esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos mediante la conversión de 17α-hidroxipregnenolona en dehidroepiandrosterona. DHEA) . [15] Las mutaciones en este gen están asociadas con deficiencia aislada de esteroide-17α-hidroxilasa, deficiencia de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, pseudohermafroditismo e hiperplasia suprarrenal . [5]

Además, la actividad de la 17,20-liasa depende de la citocromo P450 oxidorreductasa (POR), del citocromo b5 (CYB5) y de la fosforilación . [16] [17] [18] El citocromo b5 actúa como facilitador de la actividad 17,20 liasa de CYP17A1 y puede donar un segundo electrón a algunos P450. En humanos, la producción de testosterona a través de pregnenolona to17-OHPreg y DHEA por parte del CYP17A1 requiere POR. [19] [20] La proteína CYP17A1 humana se fosforila en residuos de serina y treonina mediante una proteína quinasa dependiente de AMPc . La fosforilación de la proteína aumenta la actividad de la 17,20-liasa, mientras que la desfosforilación prácticamente elimina esta actividad. [18]

Significación clínica

Las mutaciones en este gen están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , específicamente deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa . [21]

En los seres humanos, el gen CYP17A1 está asociado en gran medida con los efectos endocrinos y el metabolismo de las hormonas esteroides. [22] [23] [24] Además, las mutaciones en el gen CYP17A1 se asocian con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , en particular deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa. En general, CYP17A1 es un objetivo importante para la inhibición en el tratamiento del cáncer de próstata porque produce andrógenos necesarios para el crecimiento de las células tumorales. [25] [26] La actividad enzimática disminuida de CYP17A1 está relacionada con la infertilidad debido al hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, la foliculogénesis se detiene, mientras que en los hombres, la atrofia testicular con proliferación de células intersticiales y la espermatogénesis se detiene. Aunque generalmente es anovulatorio, hay algunos informes de casos de mujeres con deficiencia de 17α-hidroxilasa que experimentaron una menarquia espontánea con menstruaciones cíclicas. [27]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CYP17A1, identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Como objetivo de drogas

Inhibidores de CYP17A1

Actualmente, [ ¿cuándo? ] La FDA ha aprobado solo un inhibidor de CYP17A1, la abiraterona, que contiene una estructura esteroide similar a los sustratos endógenos de CYP17A1. La abiraterona es estructuralmente similar a los sustratos de otras enzimas del citocromo P450 involucradas en la esteroidogénesis, y la interferencia puede representar un riesgo en términos de efectos secundarios. Se espera que el uso de andamios no esteroides permita el diseño de compuestos que interactúen de manera más selectiva con CYP17A1. [26] Los potentes inhibidores de la enzima CYP17A1 proporcionan una última línea de defensa contra la androgénesis ectópica en el cáncer de próstata avanzado. [28]

El fármaco acetato de abiraterona , que se utiliza para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración , bloquea la biosíntesis de andrógenos al inhibir la enzima CYP17A1. El acetato de abiraterona se une al sitio activo de la enzima [29] y coordina el hierro hemo a través de su nitrógeno piridina, imitando al sustrato. [30]

Desde 2014, la galeterona se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el cáncer de próstata resistente a la castración . [31]

El ketoconazol es un inhibidor del CYP17A1 más antiguo que ahora se utiliza poco. Sin embargo, el ketoconazol inhibe competitivamente el CYP17A1, por lo que su eficacia dependerá de la concentración de ketoconazol. Esto contrasta con el acetato de abiraterona , que desactiva permanentemente (en lugar de competitivamente) el CYP17A1, una vez que se une a él.

Seviteronel (VT-464) es un nuevo inhibidor de CYP17A1 cuyo objetivo es evitar la coadministración de terapia con glucocoroides. [32] En la década de 2010 pasó por varias fases de estudios clínicos y modelos preclínicos como fármaco contra el cáncer de próstata o de mama. [33] [34]

esteroidogénesis

Imágenes Adicionales

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos