stringtranslate.com

Cul4b

Cullin-4B es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CUL4B que se encuentra en el cromosoma X. [5] [ 6] CUL4B tiene una alta similitud de secuencia con CUL4A , con el que comparte ciertas funciones de la ligasa de ubiquitina E3. CUL4B se expresa en gran medida en el núcleo y regula varias funciones clave que incluyen: progresión del ciclo celular , remodelación de la cromatina y desarrollo neurológico y placentario en ratones. En humanos, CUL4B se ha implicado en la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X y con frecuencia muta en adenocarcinomas pancreáticos y un pequeño porcentaje de varios cánceres de pulmón. Los virus como el VIH también pueden cooptar complejos basados ​​en CUL4B para promover la patogénesis viral . Los complejos CUL4B que contienen Cereblon también son el objetivo del fármaco teratogénico talidomida .

Estructura

La CUL4B humana tiene 913 aminoácidos de longitud y comparte un alto grado de identidad de secuencia (84%) con CUL4A con la excepción de su región N-terminal única. [7] El extremo N-terminal de CUL4B está desordenado y, actualmente, no está claro qué cualidades estructurales y funcionales posee. CUL4B se une a la hélice beta de la proteína adaptadora DDB1 que interactúa con numerosos factores asociados a DDB1-CUL4 (DCAF). Esta interacción es crucial para el reclutamiento de sustratos al complejo de ubiquitina ligasa. En el extremo C-terminal, CUL4B interactúa con la proteína RBX1/ROC1 a través de su dominio RING. RBX1 es un componente central de los complejos de ubiquitina ligasa (CRL) Cullin-RING y funciona para reclutar enzimas conjugadoras de ubiquitina E2. Por lo tanto, el extremo C de CUL4B, junto con RBX1 y las enzimas E2 activadas, componen el núcleo catalítico de los complejos CRL4B. CUL4B también se modifica mediante la unión covalente de una molécula NEDD8 en un residuo de lisina altamente conservado en la región C-terminal. Esta modificación parece inducir cambios conformacionales que promueven la flexibilidad en el dominio RING de las proteínas cullina y una actividad mejorada de la ligasa de ubiquitina. [8]

Funciones

Regulación del ciclo celular y remodelación de la cromatina

Los complejos de ubiquitina ligasa E3 basados ​​en CUL4B a menudo demuestran una actividad superpuesta con los complejos basados ​​en CUL4A. Ambos complejos CRL4 utilizan Cdt2 y el factor de procesividad del ADN PCNA para inducir la ubiquitinación y degradación del factor de licencia de replicación Cdt1 y el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 de una manera dependiente del proteasoma . [9] [10] CRL4 Cdt2 también degrada PR-Set7/SET8 unido a PCNA , que es una metiltransferasa de histona 4, y la subunidad p12 de la ADN polimerasa δ , que es crucial para la replicación del ADN. [11] [12] Como resultado, los complejos CRL4 pueden controlar el inicio de la replicación del ADN, la remodelación de la cromatina y la progresión a través del ciclo celular.

Desarrollo embrionario de mamíferos

La pérdida de Cul4b en ratones causa letalidad embrionaria y defectos en el desarrollo placentario . El tejido extraembrionario de estos ratones en desarrollo también mostró mayores tasas de apoptosis y una disminución en la proliferación celular. Cuando la eliminación de Cul4b se limitó al epiblasto (solo en el tejido que expresaba Sox2 ), fue posible generar ratones vivos. [13]

Desarrollo neurológico

Los ratones que no expresan CUL4B en el tejido del epiblasto muestran una morfología cerebral normal pero una cantidad reducida de interneuronas GABAérgicas positivas para parvalbúmina (PV) , en particular en el giro dentado . [14] En estos ratones, ciertas características dendríticas de las neuronas del hipocampo también se vieron afectadas por la pérdida de Cul4b , lo que puede explicar los aumentos observados en la susceptibilidad epiléptica y los defectos de aprendizaje espacial. Estos fenotipos se asemejaban a las características observadas en pacientes con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X (ver a continuación).

Importancia clínica

Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X

Se han descubierto eventos de mutación de pérdida de función CUL4B en numerosos pacientes con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X , que se caracteriza por arrebatos agresivos, convulsiones, macrocefalia relativa , obesidad central, hipogonadismo , pie cavo y temblor. [15] [16] [17] Las mutaciones de CUL4B también se han asociado con malformaciones del desarrollo cortical. [18]

Patogénesis viral

Después de que el VIH infecta una célula, el virus "secuestra" el complejo CUL4B-DDB1 o el complejo CUL4A-DDB1 a través del mismo mecanismo. Básicamente, las proteínas del VIH como Vpr y Vpx se unen a VPRBP (una proteína receptora de sustrato de unión a DDB1) e inducen la ubiquitinación y degradación de SAMHD1 y UNG2 para promover la replicación viral. [19] Estas proteínas no son degradadas por los complejos CRL4 en ausencia del virus.

Cáncer

Según los datos del Atlas del Genoma del Cáncer, el gen CUL4B está mutado en el 21 % de los carcinomas pancreáticos con una mutación recurrente truncada en el aminoácido 143. El gen CUL4B también está mutado o amplificado en el 3-5 % de los cánceres de pulmón. No se ha determinado la importancia de estas mutaciones observadas.

Tratamiento con talidomida

En 2010, Ito et al. informaron que Cereblon, una proteína DCAF, era un objetivo principal del compuesto teratogénico talidomida. [20] La talidomida y otros derivados como la pomalidomida y la lenalidomida se conocen como fármacos inmunomoduladores (o IMiD) y se han investigado como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes y varios tipos de cáncer, en particular los mielomas. Informes recientes muestran que los IMiD se unen a CRL4 CRBN y promueven la degradación de los factores de transcripción IKZN1 e IKZN3, que normalmente no son el objetivo de los complejos CRL4. [21] [22]

Interacciones y sustratos

La CUL4B humana forma interacciones directas con:

Los complejos humanos CUL4B-DDB1-RBX1 promueven la ubiquitinación de:

† La proteína es un sustrato de CRL4 solo cuando está dirigida por proteínas virales
§ La proteína es un sustrato de CRL4 solo cuando está dirigida por IMiD

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000158290 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031095 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kipreos ET, Lander LE, Wing JP, He WW, Hedgecock EM (agosto de 1996). "cul-1 es necesario para la salida del ciclo celular en C. elegans e identifica una nueva familia de genes". Cell . 85 (6): 829–39. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81267-2 . PMID  8681378.
  6. ^ "Entrez Gene: CUL4B cullin 4B".
  7. ^ Fischer ES, Scrima A, Böhm K, Matsumoto S, Lingaraju GM, Faty M, Yasuda T, Cavadini S, Wakasugi M, Hanaoka F, Iwai S, Gut H, Sugasawa K, Thomä NH (noviembre de 2011). "La base molecular de la arquitectura, direccionamiento y activación de la ubiquitina ligasa CRL4DDB2 / CSA". Celúla . 147 (5): 1024–39. doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . PMID  22118460. S2CID  17915668.
  8. ^ Duda DM, Borg LA, Scott DC, Hunt HW, Hammel M, Schulman BA (septiembre de 2008). "Información estructural sobre la activación de las ligasas cullin-RING por NEDD8: control conformacional de la conjugación". Cell . 134 (6): 995–1006. doi :10.1016/j.cell.2008.07.022. PMC 2628631 . PMID  18805092. 
  9. ^ ab Hu J, Xiong Y (febrero de 2006). "Una función conservada evolutivamente del antígeno nuclear de células proliferantes para la degradación de Cdt1 por la ligasa de ubiquitina Cul4-Ddb1 en respuesta al daño del ADN". The Journal of Biological Chemistry . 281 (7): 3753–6. doi : 10.1074/jbc.C500464200 . PMID  16407242.
  10. ^ ab Nishitani H, Shiomi Y, Iida H, Michishita M, Takami T, Tsurimoto T (octubre de 2008). "El inhibidor de CDK p21 se degrada mediante una vía Cul4-DDB1Cdt2 acoplada al antígeno nuclear de la célula proliferante durante la fase S y después de la irradiación UV". The Journal of Biological Chemistry . 283 (43): 29045–52. doi : 10.1074/jbc.M806045200 . PMC 2662008 . PMID  18703516. 
  11. ^ ab Jørgensen S, Eskildsen M, Fugger K, Hansen L, Larsen MS, Kousholt AN, Syljuåsen RG, Trelle MB, Jensen ON, Helin K, Sørensen CS (enero de 2011). "SET8 se degrada mediante ubiquitilación de CRL4 (CDT2) acoplada a PCNA en la fase S y después de la irradiación UV". La revista de biología celular . 192 (1): 43–54. doi :10.1083/jcb.201009076. PMC 3019552 . PMID  21220508. 
  12. ^ ab Zhang S, Zhao H, Darzynkiewicz Z, Zhou P, Zhang Z, Lee EY , Lee MY (octubre de 2013). "Una nueva función de CRL4(Cdt2): regulación de la estructura de la subunidad de la ADN polimerasa δ en respuesta al daño del ADN y durante la fase S". The Journal of Biological Chemistry . 288 (41): 29550–61. doi : 10.1074/jbc.M113.490466 . PMC 3795253 . PMID  23913683. 
  13. ^ Liu L, Yin Y, Li Y, Prevedel L, Lacy EH, Ma L, Zhou P (agosto de 2012). "Función esencial de la ligasa de ubiquitina CUL4B en el desarrollo de tejido extraembrionario durante la embriogénesis del ratón". Cell Research . 22 (8): 1258–69. doi :10.1038/cr.2012.48. PMC 3411166 . PMID  22453236. 
  14. ^ Chen CY, Tsai MS, Lin CY, Yu IS, Chen YT, Lin SR, Juan LW, Chen YT, Hsu HM, Lee LJ, Lin SW (octubre de 2012). "Rescate del ratón mutante Cul4b diseñado genéticamente como un modelo potencial para el retraso mental humano ligado al cromosoma X". Human Molecular Genetics . 21 (19): 4270–85. doi : 10.1093/hmg/dds261 . PMID  22763239.
  15. ^ Londin ER, Adijanto J, Philp N, Novelli A, Vitale E, Perria C, Serra G, Alesi V, Surrey S, Fortina P (2014). "La mutación del sitio de empalme del donante en CUL4B es una causa probable de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X". Am. J. Med. Genet. A . 164A (9): 2294–9. doi :10.1002/ajmg.a.36629. PMC 4404493 . PMID  24898194. 
  16. ^ Zou Y, Liu Q, Chen B, Zhang X, Guo C, Zhou H, Li J, Gao G, Guo Y, Yan C, Wei J, Shao C, Gong Y (marzo de 2007). "La mutación en CUL4B, que codifica un miembro del complejo de ubiquitina ligasa cullin-RING, causa retraso mental ligado al cromosoma X". American Journal of Human Genetics . 80 (3): 561–6. doi :10.1086/512489. PMC 1821105 . PMID  17273978. 
  17. ^ Tarpey PS, Raymond FL, O'Meara S, Edkins S, Teague J, Butler A, Dicks E, Stevens C, Tofts C, Avis T, Barthorpe S, Buck G, Cole J, Gray K, Halliday K, Harrison R, Hills K, Jenkinson A, Jones D, Menzies A, Mironenko T, Perry J, Raine K, Richardson D, Shepherd R, Small A, Varian J, West S, Widaa S, Mallya U, Moon J, Luo Y, Holder S, Smithson SF, Hurst JA, Clayton-Smith J, Kerr B, Boyle J, Shaw M, Vandeleur L, Rodríguez J, Slaugh R, Easton DF, Wooster R, Bobrow M, Srivastava AK, Stevenson RE, Schwartz CE, Turner G, Gecz J, Futreal PA, Stratton MR, Partington M (febrero de 2007). "Las mutaciones en CUL4B, que codifica una subunidad de la ligasa E3 de la ubiquitina, causan un síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X asociado con arrebatos agresivos, convulsiones, macrocefalia relativa, obesidad central, hipogonadismo, pie cavo y temblor". American Journal of Human Genetics . 80 (2): 345–52. doi :10.1086/511134. PMC 1785336 . PMID  17236139. 
  18. ^ Vulto-van Silfhout AT, Nakagawa T, Bahi-Buisson N, Haas SA, Hu H, Bienek M, Vissers LE, Gilissen C, Tzschach A, Busche A, Müsebeck J, Rump P, Mathijssen IB, Avela K, Somer M , Doagu F, Philips AK, Rauch A, Baumer A, Voesenek K, Poirier K, Vigneron J, Amram D, Odent S, Nawara M, Obersztyn E, Lenart J, Charzewska A, Lebrun N, Fischer U, Nillesen WM, Yntema HG, Järvelä I, Ropers HH, de Vries BB, Brunner HG, van Bokhoven H, Raymond FL, Willemsen MA, Chelly J, Xiong Y, Barkovich AJ, Kalscheuer VM, Kleefstra T, de Brouwer AP (enero 2015). "Las variantes en CUL4B están asociadas con malformaciones cerebrales". Human Mutation . 36 (1): 106–17. doi :10.1002/humu.22718. PMC 4608231 . PMID  25385192. 
  19. ^ abc Sharifi HJ, Furuya AK, Jellinger RM, Nekorchuk MD, de Noronha CM (junio de 2014). "Cullin4A y cullin4B son intercambiables para la acción de Vpr y Vpx del VIH a través del complejo de ubiquitina ligasa CRL4". Revista de Virología . 88 (12): 6944–58. doi :10.1128/JVI.00241-14. PMC 4054339 . PMID  24719410. 
  20. ^ Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K, Imamura Y, Yamaguchi Y, Handa H (marzo de 2010). "Identificación de un objetivo principal de la teratogenicidad de la talidomida". Ciencia . 327 (5971): 1345––50. Código Bib : 2010 Ciencia... 327.1345I. doi : 10.1126/ciencia.1177319. PMID  20223979. S2CID  17575104.
  21. ^ abc Lu G, Middleton RE, Sun H, Naniong M, Ott CJ, Mitsiades CS, Wong KK, Bradner JE, Kaelin WG (enero de 2014). "El fármaco contra el mieloma lenalidomida promueve la destrucción dependiente del cereblon de las proteínas Ikaros". Science . 343 (6168): 305–9. Bibcode :2014Sci...343..305L. doi :10.1126/science.1244917. PMC 4070318 . PMID  24292623. 
  22. ^ abc Krönke J, Udeshi ND, Narla A, Grauman P, Hurst SN, McConkey M, Svinkina T, Heckl D, Comer E, Li X, Ciarlo C, Hartman E, Munshi N, Schenone M, Schreiber SL, Carr SA, Ebert BL (enero de 2014). "La lenalidomida provoca la degradación selectiva de IKZF1 e IKZF3 en células de mieloma múltiple". Science . 343 (6168): 301–5. Bibcode :2014Sci...343..301K. doi :10.1126/science.1244851. PMC 4077049 . PMID  24292625. 
  23. ^ Ohta T, Michel JJ, Schottelius AJ, Xiong Y (abril de 1999). "ROC1, un homólogo de APC11, representa una familia de socios de cullina con una actividad de ligasa de ubiquitina asociada". Molecular Cell . 3 (4): 535–41. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80482-7 . PMID  10230407. S2CID  19371828.
  24. ^ Min KW, Hwang JW, Lee JS, Park Y, Tamura TA, Yoon JB (mayo de 2003). "TIP120A se asocia con cullinas y modula la actividad de la ligasa de ubiquitina". J. Biol. Chem . 278 (18): 15905–10. doi : 10.1074/jbc.M213070200 . PMID  12609982.
  25. ^ Guerrero-Santoro J, Kapetanaki MG, Hsieh CL, Gorbachinsky I, Levine AS, Rapić-Otrin V (julio de 2008). "La proteína ligasa de unión al ADN dañada por los rayos UV basada en cullin 4B se une a la cromatina dañada por los rayos UV y ubiquitina la histona H2A". Cancer Research . 68 (13): 5014–22. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . PMID  18593899.
  26. ^ Chew EH, Hagen T (junio de 2007). "Regulación de la neddilación de cullina mediada por sustrato". The Journal of Biological Chemistry . 282 (23): 17032–40. doi : 10.1074/jbc.M701153200 . PMID  17439941.
  27. ^ Nishitani H, Sugimoto N, Roukos V, Nakanishi Y, Saijo M, Obuse C, Tsurimoto T, Nakayama KI, Nakayama K, Fujita M, Lygerou Z, Nishimoto T (marzo de 2006). "Dos ubiquitina ligasas E3, SCF-Skp2 y DDB1-Cul4, se dirigen a Cdt1 humano para la proteólisis". La Revista EMBO . 25 (5): 1126–36. doi :10.1038/sj.emboj.7601002. PMC 1409712 . PMID  16482215. 
  28. ^ Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A (septiembre de 2008). "Regulación dependiente de PCNA de la ubiquitinación y degradación de p21 a través del complejo de ubiquitina ligasa CRL4Cdt2". Genes & Development . 22 (18): 2496–506. doi :10.1101/gad.1676108. PMC 2546691 . PMID  18794347. 

Enlaces externos

Lectura adicional