La T-cadherina , también conocida como cadherina 13 , H-cadherina (corazón) y CDH13 , es un miembro único de la familia de proteínas cadherinas . A diferencia de las cadherinas típicas que se extienden a través de la membrana celular con dominios transmembrana y citoplasmáticos diferenciados, la T-cadherina carece de estas características y, en cambio, está anclada a la membrana plasmática de la célula a través de un anclaje GPI .
Las cadherinas clásicas son fundamentales para la adhesión entre células , son fundamentales para dar forma a los tejidos durante el desarrollo embrionario y mantener la integridad tisular en adultos. Actúan como receptores que median las respuestas celulares al transmitir señales desde el entorno extracelular a la maquinaria intracelular, activando así vías clave como la vía beta-catenina/Wnt e influyendo en la reorganización del citoesqueleto. Por el contrario, la T-cadherina no participa en la formación de uniones entre células, pero participa en vías de señalización que modulan las respuestas celulares a las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL), lo que afecta la señalización del calcio , la migración celular y las alteraciones fenotípicas. La identificación de socios de señalización específicos y la comprensión de las vías influenciadas por la T-cadherina son áreas activas de investigación, que destacan su papel potencial en la biología vascular y las patologías patológicas.
Aunque la T-cadherina puede mediar la adhesión débil en ensayos de agregación in vitro , la falta de dominio intracelular sugiere que la T-cadherina no está involucrada en la adhesión estable entre células. In vivo, se detectó T-cadherina en la superficie celular apical del epitelio intestinal de pollo . En cultivos de células MDCS transfectadas , la T-cadherina también se expresó apicalmente, mientras que la N-cadherina ubicada basolateralmente correspondía a la zona de contactos celulares. [5]
Se propuso que la distribución de la superficie celular apical de la T-cadherina posiblemente le otorga funciones de reconocimiento. En cultivos confluentes de células vasculares, la T-cadherina se distribuyó de manera uniforme sobre toda la superficie celular, en contraste con la VE-cadherina , que se restringió a las uniones celulares. En las células vasculares migratorias, la T-cadherina se ubicó en el borde delantero, como se reveló mediante microscopía confocal . La distribución de la T-cadherina en la membrana celular está restringida a las balsas lipídicas donde se co-localiza con moléculas transductoras de señales. Estos datos implican fuertemente a la T-cadherina en la señalización intracelular en lugar de la adhesión.
Al estudiar los efectos de señalización de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en los músculos lisos vasculares (VSMC), se aisló la T-cadherina y se identificó como un nuevo receptor de LDL utilizando medios aórticos humanos y el método de transferencia de ligando. [6] Las propiedades de la T-cadherina como receptor de LDL fueron marcadamente diferentes de los tipos de receptores de LDL conocidos actualmente. La unión de LDL a la T-cadherina conduce a la activación de la tirosina quinasa Erk 1/2 y la translocación nuclear de NF-kappaB .
La sobreexpresión de T-cadherina en las células endoteliales facilita la migración celular espontánea, la formación de fibras de estrés y el cambio del fenotipo de quiescente a promigratorio . La expresión de T-cadherina da como resultado la migración inducida por LDL de las células que expresan T-cadherina en comparación con el control. Es probable que la T-cadherina regule la migración celular y el fenotipo a través de la activación de pequeñas proteínas G con la posterior reorganización de la actina . La activación de RhoA / ROCK es necesaria para la contracción celular, el ensamblaje de fibras de estrés y la inhibición de la propagación, mientras que Rac es necesaria para la formación de protrusiones de membrana y lamelipodios ricos en actina en el borde delantero de las células migratorias.
La función de la T-cadherina in situ , en condiciones normales y en patología es aún en gran parte desconocida. La T-cadherina se expresa en gran medida en el corazón, la pared aórtica, las neuronas de la corteza cerebral y la médula espinal y también en los pequeños vasos sanguíneos del bazo y otros órganos.
La expresión de T-cadherina aumenta en lesiones ateroscleróticas y restenosis posangioplastia , afecciones asociadas con angiogénesis patológica . La expresión de T-cadherina aumenta en EC, pericitos y VSMC de lesiones ateroscleróticas.
La expresión de T-cadherina en la pared arterial después de una angioplastia con balón se correlaciona con las últimas etapas de la formación de la neoíntima y coincide con el pico de proliferación y diferenciación de las células vasculares. Se expresa en gran medida en los vasa vasorum adventicios de las arterias lesionadas, lo que sugiere la participación de la T-cadherina en los procesos de angiogénesis después de una lesión vascular. Estos datos implican que la T-cadherina está involucrada en la regulación del funcionamiento y la remodelación vascular; sin embargo, el papel exacto de la T-cadherina en la formación de la neoíntima y el desarrollo de la aterosclerosis es poco conocido.
La LDL no es el único ligando de la T-cadherina. Se ha sugerido que los complejos de alto peso molecular (HMW) de adiponectina son un ligando específico para la T-cadherina. La adiponectina ( proteína relacionada con el complemento de los adipocitos de 30 kDa ) es una citocina producida por el tejido adiposo y su deficiencia está asociada con el síndrome metabólico, la obesidad, la diabetes tipo II y la aterosclerosis. La unión de la adiponectina a la T-cadherina en las células vasculares está asociada con la activación del NF-kappa B. Se identificaron dos receptores de adiponectina de membrana con homología distante con los receptores acoplados a proteína G que abarcan siete transmembrana, a saber, AdipoR1 y AdipoR2 , en varios tejidos [7] , pero la Universidad de Tokio anunció que estaba iniciando una investigación sobre las afirmaciones anónimas de datos fabricados y falsificados sobre la identificación de AdipoR1 y AdipoR2 en 2016. [8]
In vitro, la T-cadherina está implicada en la regulación del crecimiento, la supervivencia y la proliferación celular. En cultivos de VSMC y astrocitos primarios , la expresión de T-cadherina depende del estado de proliferación y alcanza un máximo en la confluencia, lo que sugiere que regula el crecimiento celular por inhibición por contacto. Los mitógenos conocidos, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)-BB, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), provocan una disminución reversible dependiente de la dosis y del tiempo en la expresión de T-cadherina en cultivos de VSMC. [5]
La expresión de T-cadherina conduce a una inhibición completa del crecimiento de tumores subcutáneos en ratones desnudos. La siembra de células que expresan T-cadherina en plástico recubierto con fragmentos aminoterminales recombinantes de T-cadherina resultó en la supresión del crecimiento celular y se encontró que estaba asociada con una mayor expresión de p21 . En líneas celulares de glioma C6 deficientes en T-cadherina , su sobreexpresión da como resultado la supresión del crecimiento que implica la producción de p21Cip1 / WAF1 y el arresto de G2 .
La pérdida de T-cadherina en las células tumorales se asocia con malignidad, invasividad y metástasis tumorales. Por lo tanto, la progresión tumoral en el carcinoma de células basales , carcinoma escamoso cutáneo , carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de ovario , cáncer de páncreas y cáncer colorrectal se correlaciona con la regulación negativa de la expresión de T-cadherina. En la psoriasis vulgar, la hiperproliferación de queratinocitos también se correlaciona con la regulación negativa de la expresión de T-cadherina. El mecanismo de supresión de T-cadherina está asociado con la pérdida alélica o hipermetilación de la región promotora del gen de T-cadherina .
La transfección de células de neuroblastoma TGW y NH-12 negativas a la cadherina T con cadherina T da como resultado la pérdida de la respuesta proliferativa mitogénica a la estimulación del crecimiento del factor de crecimiento epidérmico (EGF). La reexpresión de cadherina T en células de cáncer de mama humano (MDAMB435) en cultivo, que originalmente no expresan cadherina T, da como resultado el cambio del fenotipo de morfología invasiva a epitelial normal. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la cadherina T funciona como un factor supresor de tumores; la inactivación de la cadherina T está asociada con la malignidad, la invasividad y la metástasis de los tumores.
Sin embargo, en otros tumores, la expresión de T-cadherina podría promover el crecimiento tumoral y la metástasis . En los tumores pulmonares primarios, la pérdida de T-cadherina no se atribuyó a la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos , y en los osteosarcomas , la expresión de T-cadherina se correlacionó con la metástasis. Además, se encontró que la sobreexpresión de T-cadherina era una característica común de los astrocitomas humanos de alto grado y se asociaba con la transformación maligna de los astrocitos. La heterocigosidad para el supresor tumoral NF1 ( neurofibromatosis 1 ), que resulta en una reducción de la adhesión y la propagación y una mayor motilidad, también coincide con la expresión de T-cadherina regulada positivamente.
Los datos muestran que las células HUVEC que sobreexpresan T-cadherina después de la infección por adenovirus entran en la fase S más rápidamente y exhiben un mayor potencial de proliferación. La expresión de T-cadherina aumenta en HUVEC en condiciones de estrés oxidativo , y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuye a la expresión elevada de T-cadherina. La sobreexpresión de T-cadherina en HUVEC conduce a una mayor fosforilación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIK3), diana de Akt, y mTOR, diana p70S6K (regulador de la vía de supervivencia), lo que resulta en niveles reducidos de activación de caspasa y mayor supervivencia después de la exposición al estrés oxidativo. [ aclaración necesaria ] Se sugirió que en las células vasculares la T-cadherina desempeña un papel protector contra la apoptosis inducida por estrés .
Las células tumorales pueden regular la expresión génica en los vasos en crecimiento y el estroma circundante durante la neovascularización tumoral. Se encontró que la expresión de T-cadherina estaba alterada en los vasos tumorales: en la metástasis pulmonar del carcinoma de Lewis, la expresión de T-cadherina estaba regulada positivamente en los vasos sanguíneos que penetraban en el tumor, mientras que no se detectó T-cadherina en el tejido tumoral circundante. En la neovascularización tumoral del carcinoma hepatocelular (CHC), la T-cadherina está regulada positivamente en las células endoteliales capilares intratumorales , mientras que en el tejido tumoral circundante, así como en el hígado normal, no se pudo detectar T-cadherina. Se demostró que el aumento de la expresión de T-cadherina en las células endoteliales en el CHC se correlacionaba con la progresión de los tumores. Presumiblemente, la T-cadherina podría desempeñar un papel de navegación en los vasos tumorales en crecimiento, que en ausencia de inhibición por contacto de las células del estroma , crecen hacia el tejido tumoral circundante.
La T-cadherina se clonó originalmente a partir de cerebro de embrión de pollo, donde se la consideró una señal guía negativa para el axón motor que se proyecta a través del esclerotomo somítico y, presumiblemente, para la migración de las células de la cresta neural . Como sustrato o en forma soluble, la T-cadherina inhibe el crecimiento de neuritas por parte de las neuronas motoras in vitro, lo que respalda la hipótesis de que la T-cadherina actúa como una molécula guía negativa en el sistema nervioso en desarrollo.
Teniendo en cuenta que la expresión máxima de T-cadherina se ha observado en los sistemas nervioso y cardiovascular, es probable que la T-cadherina también esté involucrada en la guía del crecimiento de los vasos. El mecanismo de guía negativa mediada por T-cadherina en el sistema nervioso implica interacción homofílica e inhibición por contacto; en el sistema vascular, se supone que los vasos sanguíneos que expresan T-cadherina evitarían los tejidos que la expresan.