Grupo de diferenciación 40, CD40 es una proteína transmembrana de tipo I que se encuentra en las células presentadoras de antígenos y es necesaria para su activación. La unión de CD154 ( CD40L ) de las células TH a CD40 activa las células presentadoras de antígenos e induce una variedad de efectos posteriores.
Además, lo expresan diversas células no hematopoyéticas; Las células T CD4+ activadas exhiben principalmente su ligando CD154, células presentadoras de antígenos que incluyen células dendríticas (DC), células B, macrófagos, monocitos clásicos y no clásicos, en una variedad de células no inmunes, incluidas plaquetas y células endoteliales, y en varias tipos de células tumorales. [5]
Las mutaciones que afectan a este gen son la causa de la inmunodeficiencia hiper-IgM autosómica recesiva.
Entre finales de los años cincuenta y mediados de los ochenta, varios laboratorios de inmunología comenzaron a utilizar la nueva tecnología de hibridomas para desarrollar anticuerpos monoclonales (mAb) y definir receptores expresados en diferentes etapas de la diferenciación de las células hematopoyéticas . El objetivo de estos experimentos era identificar antígenos de diferenciación que pudieran usarse para describir las etapas de diferenciación de linfocitos y varios subconjuntos de células funcionales. Mientras se realizaban estos experimentos, se desarrollaron varios mAb contra una proteína llamada CD40, un receptor de superficie de las células B que puede activarse policlonalmente mediante un ligando de unión. Con el tiempo, se descubrieron muchas características y propósitos de la vía de señalización de CD40, incluido el descubrimiento del ligando de CD40 (CD154), una molécula de la superficie de las células T que es capaz de inducir la diferenciación de las células B dependiente del contacto. [6]
El receptor de proteína codificado por este gen es miembro de la superfamilia de receptores de TNF . Se ha descubierto que este receptor es esencial en la mediación de una amplia variedad de respuestas inmunitarias e inflamatorias, incluido el cambio de clase de inmunoglobulina dependiente de células T, el desarrollo de células B de memoria y la formación de centros germinales . [7] Se informa que el factor de transcripción AT-hook AKNA regula coordinadamente la expresión de este receptor y su ligando, lo que puede ser importante para las interacciones de células homotípicas. Se ha descubierto que la interacción de este receptor y su ligando es necesaria para la activación microglial inducida por beta-amiloide y, por lo tanto, se cree que es un evento temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica distintas isoformas. [8]
En los macrófagos , la señal principal para la activación es el IFN-γ de las células T CD4 tipo Th1 . La señal secundaria es CD40L (CD154) en la célula Th 1 que se une a CD40 en la superficie de las células de macrófagos. Como resultado, el macrófago expresa más receptores CD40 y TNF en su superficie, lo que ayuda a aumentar el nivel de activación. El aumento de la activación da como resultado la inducción de potentes sustancias microbicidas en los macrófagos, incluidas especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico , lo que lleva a la destrucción del microbio ingerido.
Las células B pueden presentar antígenos a las células T colaboradoras . Si una célula T activada reconoce el péptido presentado por la célula B, el CD40L de la célula T se une al receptor CD40 de la célula B, provocando la activación de la célula B. La célula T también produce IL-2 , que influye directamente en las células B. Como resultado de esta estimulación neta, la célula B puede sufrir división, cambio de isotipo de anticuerpo y diferenciación a células plasmáticas . El resultado final es una célula B capaz de producir en masa anticuerpos específicos contra un objetivo antigénico. Las primeras pruebas de estos efectos fueron que en ratones con deficiencia de CD40 o CD154, hay poco cambio de clase o formación de centros germinales , [9] y las respuestas inmunitarias están gravemente inhibidas.
La expresión de CD40 es diversa. CD40 se expresa constitutivamente por células presentadoras de antígenos, incluidas las células dendríticas , las células B y los macrófagos . También puede expresarse por células endoteliales , células de músculo liso , fibroblastos y células epiteliales. [10] De acuerdo con su expresión generalizada en células normales, CD40 también se expresa en una amplia gama de células tumorales, incluidos linfomas no Hodgkin y Hodgkin, mieloma y algunos carcinomas , incluidos nasofaringe, vejiga, cuello uterino, riñón y ovario. CD40 también se expresa en precursores de células B en la médula ósea, y existe cierta evidencia de que las interacciones CD40-CD154 pueden desempeñar un papel en el control de la hematopoyesis de las células B. [11]
Se ha demostrado que CD40 (proteína) interactúa con TRAF2 , [12] [13] [14] TRAF3 , [13] [15] [16] [17] TRAF6 , [13] [17] TRAF5 [13] [18] y TTRAP . [19] El miembro restante de la familia TRAF4, a saber, TRAF4 , regula positivamente la señalización de CD40, pero interactúa con CD40 indirectamente. [20]
CD40 también interactúa con CD40L, debido al papel de CD40 en la estimulación de las sinapsis inmunes cuando esta interacción ocurre con CD40L activa las células dendríticas para activar las células T específicas de antígeno. Esto ocurre a través de la regulación positiva de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, el aumento de la expresión de las moléculas coestimuladoras CD86/CD80 y la regulación positiva de los ligandos de la superfamilia del TNF en la superficie de las células dendríticas, junto con la secreción de interleucina-12 (IL-12), que promueve la CD8+. Activación de células T. Además, las interacciones CD40/CD40L provocan respuestas inmunes antitumorales al aumentar la muerte celular inmunogénica (ICD) de las células tumorales, la activación de APC, la inmunogenicidad tumoral a través de la regulación positiva de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), la producción de factores proinflamatorios, la coestimulación de las células T CD4+ y CD8+, y susceptibilidad de las células tumorales a la lisis de las células T. Además, el eje CD40/CD40LG es importante para el recambio de las células inmunitarias y la homeostasis en condiciones normales. Esto se plantea como hipótesis porque la asociación más cercana de la proliferación celular es con CD40LG y el marcador proapoptótico BAX. Además, este eje desempeña un papel crucial en la promoción de la activación y proliferación de las células B, las sinapsis inmunes de las células BT entre las que se encuentran la presentación de antígenos [21] [5]
La molécula CD40 es un objetivo potencial para la inmunoterapia contra el cáncer . Los anticuerpos monoclonales anti-CD40 pueden ayudar a prevenir la destrucción de células cancerosas por parte de las células efectoras . De manera similar, la ligadura de CD40 puede provocar la muerte celular en algunas células tumorales, ya que se expresa en todas las neoplasias linfoides y en varios carcinomas . [6] Hay varios ensayos clínicos completados y en curso que utilizan anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD40 para provocar una respuesta de células T antitumorales mediante la activación de células dendríticas. Durante los últimos 20 años, se han desarrollado y evaluado en ensayos clínicos numerosos anticuerpos monoclonales humanos CD40 debido a la alentadora variabilidad en los modelos animales de cáncer. Los anticuerpos anti-CD-40 agonistas están diseñados para imitar CD40L entrecruzando CD40 y de esta manera promoviendo la maduración de las CD y mejorando su capacidad de presentación de antígenos. Esto conduce a un aumento de células T citotóxicas específicas del antígeno tumoral, lo que puede dar lugar a la erradicación del tumor. Por otro lado, la eficacia preclínica aún no se ha probado en el entorno clínico y ninguno de estos anticuerpos monoclonales ha progresado más allá de las primeras fases de prueba. Debido a su toxicidad, el uso de anticuerpos monoclonales CD40 se ha limitado a dosis subóptimas, lo que da como resultado una activación inmunitaria y una actividad antitumoral inadecuadas. [5] Más recientemente, se ha demostrado que la terapia agonista con CD40 disminuye la citotoxicidad de las células T en modelos preclínicos de glioma y, de hecho, afecta la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunológico. Es probable que esto se deba a la alta carga mutacional que muestran la mayoría de estos modelos, lo que hace que respondan mejor al bloqueo de los puntos de control inmunológico que el glioma humano, pero, no obstante, es información relevante para la investigación en terapias inmunomoduladoras. [22]
El síndrome de hiper-IgM es un trastorno de inmunodeficiencia primaria caracterizado por niveles séricos elevados de inmunoglobulina (Ig) M y niveles reducidos de IgG, IgA e IgE. CD40 participa en el desarrollo del síndrome de hiper-IgM porque sirve como molécula coestimuladora en la activación y diferenciación de las células B, que desempeñan un papel clave en la producción de inmunoglobulinas. En el síndrome de hiper-IgM, las mutaciones en genes implicados en la señalización de CD40 dan como resultado una activación y diferenciación de células B alteradas, lo que lleva a una mayor producción de IgM y una disminución de la producción de otras inmunoglobulinas. Como resultado, las personas con síndrome de hiper-IgM son susceptibles a una amplia gama de infecciones y tienen un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y cáncer. Actualmente, el tratamiento para el síndrome de hiper-IgM implica la reposición de las inmunoglobulinas faltantes, así como otras terapias para estimular el sistema inmunológico y prevenir infecciones. Se están realizando investigaciones para comprender mejor el papel del CD40 en el síndrome de hiper-IgM y desarrollar nuevos tratamientos para este trastorno. [ cita necesaria ] [23]
CD40 es un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos para tratar una variedad de enfermedades, incluido el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la inflamación crónica. Al apuntar al CD40, es posible modular la respuesta inmune y mejorar la capacidad del cuerpo para luchar contra las enfermedades. Por ejemplo, los fármacos que bloquean la señalización del CD40 se han mostrado prometedores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, al suprimir la respuesta inmunitaria hiperactiva. Por otro lado, los fármacos que activan la señalización CD40 han demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer al potenciar la respuesta inmune contra las células tumorales. El CD40 también desempeña un papel en el desarrollo de la inflamación crónica, y atacar el CD40 con medicamentos tiene el potencial de tratar enfermedades como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En general, CD40 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos destinados a tratar una amplia gama de enfermedades. [24] [25]