En inmunología , una sinapsis inmunológica (o sinapsis inmunitaria ) es la interfaz entre una célula presentadora de antígeno o célula diana y un linfocito, como una célula T , una célula B o una célula asesina natural . La interfaz recibió originalmente su nombre de la sinapsis neuronal , con la que comparte el patrón estructural principal. [1] Una sinapsis inmunológica consta de moléculas implicadas en la activación de las células T, que componen patrones típicos: grupos de activación. Las sinapsis inmunológicas son objeto de mucha investigación en curso. [2]
La sinapsis inmunitaria también se conoce como grupo de activación supramolecular o SMAC . [3] Esta estructura está compuesta por anillos concéntricos, cada uno de los cuales contiene grupos segregados de proteínas, a menudo denominados el modelo de ojo de buey de la sinapsis inmunológica:
Sin embargo, nuevas investigaciones han demostrado que no en todas las sinapsis inmunológicas existe un «ojo de buey». Por ejemplo, en la sinapsis entre una célula T y una célula dendrítica aparecen patrones diferentes . [8] [9]
Se postula que este complejo en su conjunto tiene varias funciones, entre las que se incluyen, entre otras:
Investigaciones recientes han propuesto un sorprendente paralelismo entre la sinapsis inmunológica y el cilio primario , basado principalmente en un reordenamiento similar de la actina , la orientación del centrosoma hacia la estructura y la participación de moléculas de transporte similares (como IFT20 , Rab8 , Rab11 ). Esta homología estructural y funcional es el tema de una investigación en curso. [11] [12]
La interacción inicial ocurre entre LFA-1 presente en el p-SMAC de una célula T y moléculas de adhesión no específicas (como ICAM-1 o ICAM-2 ) en una célula diana. Cuando se une a una célula diana, la célula T puede extender seudópodos y escanear la superficie de la célula diana para encontrar un complejo péptido:MHC específico . [13] [14]
El proceso de formación comienza cuando el receptor de células T ( TCR ) se une al complejo péptido:MHC en la célula presentadora de antígeno e inicia la activación de la señalización a través de la formación de microagrupaciones/balsas lipídicas. Las vías de señalización específicas conducen a la polarización de la célula T al orientar su centrosoma hacia el sitio de la sinapsis inmunológica. El flujo centrípeto simétrico de actina es la base de la formación del anillo p-SNAP. La acumulación y polarización de la actina se desencadena por las interacciones de TCR / CD3 con integrinas y pequeñas GTPasas (como Rac1 o Cdc42). Estas interacciones activan grandes complejos multimoleculares (que contienen WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1 y NAP1 y otros) para asociarse con Arp2/3 , que promueve directamente la polimerización de actina. A medida que la actina se acumula y reorganiza, promueve la agrupación de TCR e integrinas. De este modo, el proceso se regula positivamente a sí mismo mediante retroalimentación positiva. [1]
Algunas partes de este proceso pueden diferir en las células CD4+ y CD8+. Por ejemplo, la formación de sinapsis es rápida en las células T CD8+, porque para las células T CD8+ es fundamental eliminar el patógeno rápidamente. Sin embargo, en las células T CD4+, todo el proceso de formación de sinapsis inmunológica puede tardar hasta 6 horas. [13] [1]
En las células T CD8+ , la formación de sinapsis conduce a la muerte de la célula diana a través de la secreción de enzimas citolíticas. [1] Los linfocitos T CD8+ contienen gránulos líticos: lisosomas secretores especializados llenos de perforina , granzimas , hidrolasas lisosomales (por ejemplo, catepsinas B y D, β-hexosaminidasa) y otras proteínas efectoras citolíticas. Una vez que estas proteínas se entregan a la célula diana, inducen su apoptosis . [15] La efectividad de la muerte de la célula diana depende de la fuerza de la señal TCR . Incluso después de recibir señales débiles o de corta duración, el MTOC se polariza hacia la sinapsis inmunológica, pero en ese caso los gránulos líticos no se transportan y, por lo tanto, el efecto de muerte es nulo o deficiente. [16]
Se sabe que las células NK forman sinapsis con efecto citolítico hacia la célula diana. En la etapa de iniciación, la célula NK se acerca a la célula diana, ya sea accidental o intencionalmente debido a la señalización quimiotáctica. En primer lugar, el sialil Lewis X presente en la superficie de la célula diana es reconocido por CD2 en la célula NK. Si los receptores KIR de la célula NK encuentran su antígeno cognado en la superficie de la célula diana, se inhibe la formación de la sinapsis lítica. [17] Si dicha señal falta, se promueve y mejora una adhesión estrecha a través de LFA1 y MAC1 mediante señales adicionales como las interacciones CD226 -ligando y CD96 - CD155 . [18]
Los gránulos líticos son orgánulos secretores llenos de perforina , granzimas y otras enzimas citolíticas. Después de iniciarse el contacto célula-célula, los gránulos líticos de las células NK se mueven alrededor de los microtúbulos hacia el centrosoma , que también se reubica hacia el sitio de la sinapsis. Luego, el contenido de los gránulos líticos se libera y, a través de vesículas con proteínas SNARE, se transfiere a la célula diana. [19]
Sinapsis inmunológica inhibitoria de las células NK
Cuando una célula NK se encuentra con una célula propia, forma una denominada sinapsis inmunológica inhibidora para evitar la citólisis no deseada de la célula diana. En este proceso, los receptores tipo inmunoglobulina de las células asesinas (KIR) que contienen largas colas citoplasmáticas con motivos inhibidores basados en tirosina de los inmunorreceptores (ITIM) se agrupan en el sitio de la sinapsis, se unen a su ligando en la superficie de la célula diana y forman el grupo inhibidor supramolecular (SMIC). El SMIC actúa entonces para evitar la reorganización de la actina , bloquear el reclutamiento de receptores activadores al sitio de la sinapsis y, finalmente, promover el desprendimiento de la célula diana. Este proceso es esencial para proteger a las células NK de matar a las células propias. [17]
Las sinapsis inmunológicas fueron descubiertas por primera vez por Abraham Kupfer en el National Jewish Medical and Research Center en Denver. Su nombre fue acuñado por Michael Dustin en la Universidad de Nueva York, quien las estudió con más detalle. Daniel M. Davis y Jack Strominger mostraron sinapsis inmunológicas estructuradas para un linfocito diferente, la célula Natural Killer , y publicaron esto aproximadamente al mismo tiempo. [20] Abraham Kupfer presentó por primera vez sus hallazgos durante un Simposio Keystone en 1995, cuando mostró imágenes tridimensionales de células inmunes interactuando entre sí. Las moléculas clave en la sinapsis son el receptor de células T y su contraparte, el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). También son importantes LFA-1 , ICAM-1 , CD28 y CD80 / CD86 .