El síndrome de hiper-IgM es un trastorno de inmunodeficiencia primaria poco frecuente que se caracteriza por niveles bajos o ausentes de IgG, IgA e IgE sérica y niveles normales o aumentados de IgM sérica. [8]
Son el resultado de mutaciones en la vía que va desde la activación de las células B hasta el cambio de clase de isotipo. Los pacientes con HIGM suelen ser diagnosticados dentro de los primeros dos años de vida y experimentan una inmunosupresión grave . Este síndrome también se conoce como deficiencias de recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (Ig-CSR). [9] Las causas más comunes son mutaciones en el gen del ligando CD40 ( CD40LG ) ubicado en Xq26.3-27 que conducen a HIGM ligado al cromosoma X (XHIGM) en los varones. [10]
Tipos
Se han caracterizado cinco tipos de síndrome de hiper IgM:
Síndrome de hiper-IgM tipo 1 (ligado al cromosoma X), caracterizado por mutaciones del gen CD40LG . En este tipo, la falta de CD40L en las superficies de las células T da como resultado una señalización defectuosa hacia las células B, que no reciben la señal necesaria para realizar el cambio de isotipo . Por lo tanto, el único anticuerpo secretado por la célula B es IgM, la clase de anticuerpo menos específica. [2]
El síndrome de hiper-IgM tipo 3 se caracteriza por mutaciones del gen CD40 y se hereda de manera autosómica recesiva. Tiene un fenotipo similar de recombinación de cambio de clase alterada e hipermutación somática con deficiencia de CD40L, pero las células B de pacientes con deficiencia de CD40 no pueden experimentar el cambio de clase in vitro tras la activación con agonistas y citocinas debido a su defecto intrínseco. [9]
Síndrome de hiper-IgM tipo 4 causado por la mutación en el complejo NEMO (modulador esencial del factor nuclear κB), que, cuando muta, es incapaz de fosforilar IκB corriente abajo de la señalización CD40.
Síndrome de hiper-IgM tipo 5 caracterizado por mutaciones del gen UNG . [5] El UNG es responsable de la escisión de las citosinas que han sido desaminadas por AID en el ADN monocatenario.
El síndrome de hiper-IgM tipo 6 es el menos caracterizado de los tipos de HIGM, ya que se desconoce el gen. Se parece al HIGM2, pero la AID es normal.
Signos y síntomas
La mayoría de los pacientes con síndrome de HIGM presentan un amplio espectro de síntomas clínicos incluso con los mismos defectos genéticos. [11] Por lo general, desarrollan síntomas en la infancia y el segundo año de vida, incluida una mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias extracelulares, infecciones de los senos nasales y del oído, infecciones de la piel. Además, estos pacientes son propensos a complicaciones pulmonares , manifestaciones gastrointestinales, trastornos autoinmunes , anomalías hematológicas, linfoproliferación y neoplasias malignas. Las mujeres heterocigotas en el síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) suelen ser asintomáticas. Sin embargo, las pruebas inmunológicas han revelado que muestran una expresión reducida de CD40L cuando se activan los linfocitos T CD4+. En algunos casos, las mujeres con una reducción significativa de los linfocitos circulantes portadores de la mutación CD40L debido a la inactivación sesgada del cromosoma X pueden presentar síntomas parecidos a los de HIGM1 o inmunodeficiencia variable común . [12] Entre las presentaciones compatibles con el síndrome de hiper IgM se encuentran las siguientes: [1] [13]
Neumonía por Pneumocystis
La infección por Pneumocystis neumonía (PCP), que es común en los bebés con síndrome de hiper IgM, es una enfermedad grave. [14] La PCP es una de las infecciones oportunistas más frecuentes y graves en personas con sistemas inmunológicos debilitados. Muchas personas con deficiencia del ligando CD40 se diagnostican por primera vez después de haber tenido PCP en su primer año de vida. El hongo es común y está presente en más del 70% de los pulmones de las personas sanas; sin embargo, los pacientes con hiper IgM no pueden combatirlo sin la administración de Bactrim [ cita médica necesaria ]
Diferentes defectos genéticos causan el síndrome HIgM, la gran mayoría se heredan como un rasgo genético recesivo ligado al cromosoma X y la mayoría de los que padecen esta afección son varones. [7]
La IgM es la forma de anticuerpo que todas las células B producen inicialmente antes de sufrir un cambio de clase debido a la exposición a un antígeno reconocido. Las células B sanas cambian de manera eficiente a otros tipos de anticuerpos según sea necesario para atacar a las bacterias, virus y otros patógenos invasores. En las personas con síndromes de hiper IgM, las células B siguen produciendo anticuerpos IgM porque no pueden cambiar a un anticuerpo diferente. Esto da como resultado una sobreproducción de anticuerpos IgM y una subproducción de IgA , IgG e IgE . [15] [7]
Fisiopatología
El CD40 es un receptor coestimulador en las células B que, cuando se une al ligando CD40 ( CD40L ), envía una señal al receptor de células B. [ 16] La interacción defectuosa de CD40L-CD40 entre las células T CD4+ y las células presentadoras de antígenos (APC) se conoce como la causa subyacente de los síndromes HIGM. La interacción CD40L-CD40 es el primer paso en la estimulación de las células B para la recombinación de cambio de clase (CSR) y la hipermutación somática (SHM) que resulta en la generación de varios isotipos de Ig. [8] En consecuencia, la respuesta inmune humoral se ve afectada. Ciertas agresiones, generalmente de bacterias encapsuladas y toxinas, tienen entonces una mayor oportunidad de dañar el cuerpo. [1]
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) se establece en varones con hallazgos clínicos y de laboratorio típicos mediante la identificación de una variante patogénica hemicigótica en el gen CD40LG mediante pruebas genéticas moleculares . En mujeres, el diagnóstico de HIGM1 es extremadamente raro. Las mujeres heterocigotas suelen ser asintomáticas a menos que haya una inactivación sesgada del cromosoma X. [12] El diagnóstico del síndrome de hiper IgM se puede realizar mediante los siguientes métodos y pruebas: [1]
Citometría de flujo (evalúa la presencia y función de ciertas células inmunes, como las células T y las células B)
Pruebas genéticas
Análisis de sangre (niveles de inmunoglobulina, respuesta de anticuerpos, hemograma completo)
Tratamiento
El objetivo principal es abordar el defecto subyacente en CD40L u otras mutaciones genéticas que causan HIGM. El potencial para la corrección precisa del gen CD40LG en células T y células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) para tratar el síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (HIGM1) es una vía de investigación prometedora. Sin embargo, la eficacia terapéutica real de este enfoque aún no se entiende completamente y requiere más investigación para determinar su verdadero potencial. Además del TPH, las medidas de apoyo son cruciales para controlar las infecciones y complicaciones asociadas con HIGM. Esto puede incluir profilaxis antimicrobiana , terapia de reemplazo de inmunoglobulina y monitoreo cercano de infecciones respiratorias y gastrointestinales. Además, puede ser necesaria la terapia antimicrobiana, el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos , inmunosupresores , así como otros tratamientos. [7] [17]
Epidemiología
Todas las formas del síndrome de hiper-IgM son raras. Según el registro estadounidense de X-HIGM, la prevalencia del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (X-HIGM) durante el período de 1984 a 1993 fue de aproximadamente 1 por cada 1.000.000 de nacidos vivos. La frecuencia estimada de la deficiencia de CD40L, un subtipo de X-HIGM, es de 2 por cada 1.000.000 en varones. Se dispone de datos limitados sobre la frecuencia de la deficiencia de AICDA, otro subtipo de X-HIGM, pero se cree que afecta a menos de 1 por cada 1.000.000 de individuos. A nivel mundial, todas las formas de HIGM representan aproximadamente entre el 0,3% y el 2,9% de todos los pacientes diagnosticados con trastornos de inmunodeficiencia primaria (IDP). [8]
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Lectura adicional
Strober, Warren; Gottesman, Susan R. (2014). Inmunología: estudios de casos clínicos y fisiopatología de enfermedades. John Wiley & Sons. ISBN 9781118966006. Recuperado el 27 de noviembre de 2016 .
Kleinman, Ronald (2008). Enfermedad gastrointestinal pediátrica de Walker. PMPH-USA. ISBN 9781550093643. Recuperado el 27 de noviembre de 2016 .
Enlaces externos
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