La interleucina 12 ( IL-12 ) es una interleucina que es producida naturalmente por células dendríticas , [1] macrófagos , neutrófilos, células T colaboradoras y células linfoblastoides B humanas (NC-37) en respuesta a la estimulación antigénica. IL-12 pertenece a la familia de interleucina-12. La familia IL-12 es única en comprender las únicas citocinas heterodiméricas , que incluyen IL-12, IL-23 , IL-27 e IL-35 . [2] A pesar de compartir muchas características estructurales y socios moleculares, median efectos funcionales sorprendentemente diversos.
La IL12 es una citocina heterodímera codificada por dos genes separados, IL-12A (p35) e IL-12B (p40). El heterodímero activo (denominado " p70 ") y un homodímero de p40 se forman tras la síntesis de proteínas. La IL12A está compuesta por un haz de cuatro hélices alfa . La IL12B tiene tres dominios de lámina beta .
La IL-12 está involucrada en la diferenciación de células T vírgenes en células Th1 . [3] Se la conoce como un factor estimulante de células T, que puede estimular el crecimiento y la función de las células T. Estimula la producción de interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) de las células T y las células asesinas naturales (NK) , y reduce la supresión de IFN-γ mediada por IL-4 . [4] Las células T que producen IL-12 tienen un correceptor , CD30 , que está asociado con la actividad de IL-12.
La IL-12 desempeña un papel importante en las actividades de las células asesinas naturales y los linfocitos T. La IL-12 media la mejora de la actividad citotóxica de las células NK y los linfocitos T citotóxicos CD8 + . También parece haber un vínculo entre la IL-2 y la transducción de señales de la IL-12 en las células NK. La IL-2 estimula la expresión de dos receptores de IL-12, IL-12R-β1 e IL-12R-β2, manteniendo la expresión de una proteína crítica implicada en la señalización de la IL-12 en las células NK . La respuesta funcional mejorada se demuestra por la producción de IFN-γ y la muerte de las células diana.
La IL-12 también tiene actividad antiangiogénica , lo que significa que puede bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Lo hace al aumentar la producción de interferón gamma , que a su vez aumenta la producción de una quimiocina llamada proteína inducible-10 (IP-10 o CXCL10 ). La IP-10 luego media este efecto antiangiogénico. Debido a su capacidad para inducir respuestas inmunes y su actividad antiangiogénica, ha habido un interés en probar la IL-12 como un posible fármaco contra el cáncer . Sin embargo, no se ha demostrado que tenga una actividad sustancial en los tumores probados hasta la fecha. Existe un vínculo que puede ser útil en el tratamiento entre la IL-12 y las enfermedades psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. [ cita requerida ] También ha habido investigaciones que indican que la interleucina 12 está vinculada con la interleucina 23 y los anticuerpos contra estos factores tienen un posible papel en la creación de un efecto antiinflamatorio en la enfermedad inflamatoria intestinal. [ 5 ]
La IL-12 se une al receptor de IL-12, que es un receptor heterodimérico formado por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2 . [6] Se considera que IL-12Rβ2 desempeña un papel clave en la función de IL-12, ya que se encuentra en las células T activadas y es estimulada por citocinas que promueven el desarrollo de células Th1 e inhibida por las que promueven el desarrollo de células Th2 . Tras la unión, IL-12R-β2 se fosforila en tirosina y proporciona sitios de unión para las quinasas Tyk2 y Jak2 . Estas son importantes para activar proteínas de factores de transcripción críticos como STAT4 que están implicadas en la señalización de IL-12 en células T y células NK. Esta vía se conoce como la vía JAK-STAT . [7]
Se puede encontrar una revisión y visualización extensa de la señalización de IL-12 en la base de datos de vías revisada por pares Reactome: Familia de interleucina-12
La IL-12 está relacionada con la autoinmunidad . Se ha demostrado que la administración de IL-12 a personas que sufren enfermedades autoinmunes empeora los fenómenos autoinmunes. Se cree que esto se debe a su papel clave en la inducción de respuestas inmunitarias Th1. Por el contrario, la inactivación del gen IL-12 en ratones o un tratamiento de ratones con anticuerpos específicos de IL-12 mejoraron la enfermedad.
Los resultados publicados en el Journal of Allergy and Clinical Immunology de un estudio en el que se crió a ratones para que fueran alérgicos a los cacahuetes demostraron que no había interleucina-12, lo que sugiere que la molécula normalmente impide el desarrollo de alergias a los alimentos. Se están realizando más investigaciones para determinar si los resultados encontrados en ratones son tan profundos en los seres humanos. [8] [9]
La interleucina 12 (IL-12) es producida por células presentadoras de antígeno activadas ( células dendríticas , macrófagos ). [10] Promueve el desarrollo de respuestas Th1 y es un potente inductor de la producción de IFNγ por las células T y NK . [11]
Se descubrió que un niño con infección por Bacillus Calmette-Guérin y Salmonella enteritidis tenía una gran deleción homocigótica en el gen de la subunidad p40 de IL-12, lo que impedía la expresión de la citocina p70 de IL-12 funcional por parte de las células dendríticas activadas y los fagocitos. Como resultado, la producción de IFNγ por parte de los linfocitos del niño se vio notablemente afectada. [12] Esto sugirió que la IL-12 es esencial para la inmunidad protectora contra bacterias intracelulares como las micobacterias y la Salmonella .
Esta idea se ve respaldada por la observación de que un receptor para IL-12 es importante para la producción de IFNγ por los linfocitos. Las células T y NK de siete pacientes no relacionados que tenían infecciones graves idiopáticas por micobacterias y Salmonella no produjeron IFNγ cuando fueron estimulados con IL-12. [12] Los pacientes estaban sanos en general. Se descubrió que tenían mutaciones en la cadena β1 del receptor de IL-12, lo que resulta en codones de parada prematuros en el dominio extracelular, lo que resulta en falta de respuesta a esta citocina, lo que demuestra nuevamente el papel crucial de IL-12 en la defensa del huésped.
Las respuestas inmunitarias defectuosas de Th1 y Th17 que conducen a la candidiasis mucocutánea crónica son resultado de una mutación en etapas posteriores de la vía de señalización de IL-12 . El rasgo se asignó a mutaciones en el gen STAT1 , que se asociaron con una menor producción de interferón-γ, IL-17 e IL-22 en respuesta a la actividad de Jak2 y Tyk2 asociada al receptor de IL-12 o IL-23 . [13]