Canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad alfa 1C (también conocido como Ca v 1.2 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CACNA1C . [5] Ca v 1.2 es una subunidad del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. [6]
La subunidad alfa-1 consta de 24 segmentos transmembrana y forma el poro a través del cual pasan los iones al interior de la célula. El canal de calcio consta de un complejo de subunidades alfa-1, alfa-2/delta y beta en una proporción de 1:1:1. Los enlazadores S3-S4 de Cav1.2 determinan el fenotipo de activación y la cinética de activación modulada del canal. [8] Cav1.2 se expresa ampliamente en el músculo liso , las células pancreáticas , los fibroblastos y las neuronas . [9] [10] Sin embargo, es particularmente importante y bien conocido por su expresión en el corazón, donde media las corrientes de tipo L, lo que provoca la liberación de calcio inducida por el calcio desde los almacenes del ER a través de receptores de rianodina . Se despolariza a -30 mV y ayuda a definir la forma del potencial de acción en el músculo cardíaco y liso. [8] La proteína codificada por este gen se une a la dihidropiridina y es inhibida por ésta . [11] En las arterias del cerebro, los altos niveles de calcio en las mitocondrias elevan la actividad del factor nuclear kappa B NF-κB y aumenta la transcripción de CACNA1c y la expresión funcional de Cav1.2. [12] Cav1.2 también regula los niveles de osteoprotegerina . [13]
Ca V 1.2 es inhibido por la acción de STIM1 . [14]
Regulación
La actividad de los canales CaV1.2 está estrechamente regulada por las señales de Ca 2+ que producen. Un aumento en la concentración intracelular de Ca 2+ implicado en la facilitación de Cav1.2, una forma de retroalimentación positiva llamada facilitación dependiente de Ca 2+ , que amplifica el influjo de Ca 2+ . Además, el aumento de la concentración de Ca 2+ intracelular ha implicado que se ejerza el efecto opuesto de inactivación dependiente de Ca2+. [15] Estos mecanismos de activación e inactivación implican la unión de Ca 2+ a la calmodulina (CaM) en el dominio IQ en la cola C-terminal de estos canales. [16] Los canales Cav1.2 están dispuestos en grupos de ocho, en promedio, en la membrana celular. Cuando los iones de calcio se unen a la calmodulina, que a su vez se une a un canal Cav1.2, permite que los canales Cav1.2 dentro de un grupo interactúen entre sí. [17] Esto da como resultado que los canales trabajen cooperativamente cuando se abren al mismo tiempo para permitir que entren más iones de calcio y luego se cierran para permitir que la célula se relaje. [17]
Debido a la simplicidad, sólo se muestran dos canales de calcio para representar la agrupación. Cuando se produce la despolarización, los iones de calcio fluyen a través del canal y algunos se unen a la calmodulina. La unión de calcio/calmodulina al dominio C-terminal pre-IQ del canal Cav1.2 promueve la interacción entre canales que están uno al lado del otro.
Significación clínica
La mutación en el gen CACNA1C, el polimorfismo de un solo nucleótido ubicado en el tercer intrón del gen Cav1.2, [18] está asociada con una variante del síndrome de QT largo llamada síndrome de Timothy [19] y, más ampliamente, con otros trastornos relacionados con CACNA1C. , [19] y también con el síndrome de Brugada . [20] Análisis genéticos a gran escala han demostrado la posibilidad de que CACNA1C esté asociado con el trastorno bipolar [21] y posteriormente también con la esquizofrenia . [22] [23] [24] Además, un alelo de riesgo CACNA1C se ha asociado con una interrupción en la conectividad cerebral en pacientes con trastorno bipolar, aunque no o solo en menor grado, en sus familiares no afectados o controles sanos. [25] En un primer estudio en la población india, se encontró que el SNP del estudio de asociación del genoma asociado a la esquizofrenia (GWAS) no estaba asociado con la enfermedad. Además, se descubrió que el efecto principal de rs1006737 estaba asociado con las puntuaciones de eficiencia de la capacidad espacial . Se encontró que los sujetos con genotipos que portaban el alelo de riesgo rs1006737 (G/A y A/A) tenían puntuaciones de eficiencia de capacidad espacial más altas en comparación con aquellos con el genotipo G/G. Mientras que en los controles sanos, aquellos con genotipos G/A y A/A tenían puntuaciones de velocidad de procesamiento de memoria espacial más altas que aquellos con genotipos G/G, los primeros tenían puntuaciones más bajas que los segundos en sujetos con esquizofrenia. En el mismo estudio, los genotipos con el alelo de riesgo de rs1006737, es decir, A/A, se asociaron con puntuaciones significativamente más bajas de la escala de movimientos anormales e involuntarios (AIMS) transformadas en el rango de alineación de discinesia tardía (TD). [26]
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Brugada
