Brugia malayi es un nematodo filarial ( transmitido por artrópodos )(gusano redondo), uno de los tres agentes causantes de la filariasis linfática en humanos. La filariasis linfática, también conocida como elefantiasis , es una afección caracterizada por la hinchazón de las extremidades inferiores. Las otras dos causas filariales de la filariasis linfática son Wuchereria bancrofti y Brugia timori , que difieren de B. malayi morfológicamente, sintomáticamente y en extensión geográfica. [1]
La B. malayi se transmite por mosquitos Mansonia y se limita al sur y sudeste de Asia. Es una de las enfermedades tropicales que la Organización Mundial de la Salud tiene como objetivo eliminar para el año 2020 , lo que ha impulsado el desarrollo de vacunas y medicamentos , así como nuevos métodos de control de vectores.
B. malayi es uno de los agentes causantes de la filariasis linfática , una enfermedad caracterizada por infección e hinchazón del sistema linfático. La enfermedad es causada principalmente por la presencia de gusanos en los vasos linfáticos y la respuesta inflamatoria resultante del huésped. Los signos de infección son típicamente consistentes con los observados en la filariasis de Bancroft (fiebre, linfadenitis , linfangitis , linfedema e infección bacteriana secundaria), con algunas excepciones. [ cita requerida ]
La linfadenitis , la inflamación de los ganglios linfáticos, es un síntoma comúnmente reconocido de muchas enfermedades. Es una manifestación temprana de la filariasis, generalmente ocurre en el área inguinal durante la infección por B. malayi y puede ocurrir antes de que los gusanos maduren. [2]
La linfangitis es la inflamación de los vasos linfáticos en respuesta a una infección. Se produce al principio de la infección como respuesta al desarrollo, la muda, la muerte o la infección bacteriana o fúngica de los gusanos. Los vasos linfáticos afectados se distienden y se vuelven sensibles, y la piel que los recubre se vuelve eritematosa y caliente. En ocasiones, durante la infección por B. malayi se forman abscesos y se ulceran los ganglios linfáticos afectados , con más frecuencia que en la filariasis de Bancroft. A veces se pueden encontrar restos de gusanos adultos en el drenaje de la úlcera. [2]
El signo más evidente de infección, la elefantiasis, es el agrandamiento de las extremidades, generalmente las piernas. La elefantiasis, una complicación tardía de la infección, es una forma de linfedema y está causada por la inflamación repetida de los vasos linfáticos. Las reacciones inflamatorias repetidas causan dilatación y engrosamiento de los vasos linfáticos afectados, lo que puede comprometer la función. El sistema linfático normalmente funciona para mantener el equilibrio de líquidos entre los tejidos y la sangre y sirve como parte integral del sistema inmunológico. El bloqueo de estos vasos debido a fibrosis inducida por inflamación, gusanos muertos o reacciones granulomatosas puede interferir con el equilibrio normal de líquidos, lo que conduce a hinchazón en las extremidades. [3] La elefantiasis resultante de la infección por B. malayi generalmente afecta las porciones distales de las extremidades. A diferencia de la filariasis de Bancroft, B. malayi rara vez afecta los genitales y no causa funiculitis, orquitis, epididimitis, hidrocele o quiluria, afecciones que se observan con más frecuencia con la infección de Bancroft. [2]
La infección bacteriana secundaria es frecuente entre los pacientes con filariasis. La función inmunitaria comprometida debido al daño linfático, además de la exposición a úlceras y abscesos de los ganglios linfáticos y la circulación deficiente debido a la elefantiasis, pueden causar una infección bacteriana o fúngica secundaria. La elefantiasis, además de la carga física que supone una extremidad hinchada, puede ser una afección muy debilitante debido a la infección bacteriana. Parte de la "Estrategia para eliminar la filariasis linfática" de la OMS se centra en los programas de promoción de la higiene para aliviar el sufrimiento de las personas afectadas (véase Estrategias de prevención). [2] [4]
Sin embargo, las manifestaciones clínicas de la infección son variables y dependen de varios factores, entre ellos el sistema inmunitario del huésped, la dosis infecciosa y las diferencias en las cepas de los parásitos. La mayoría de las infecciones parecen asintomáticas, pero varían de un individuo a otro. Es posible que las personas que viven en zonas endémicas con microfilaremia nunca presenten síntomas evidentes, mientras que en otros casos, solo unos pocos gusanos pueden exacerbar una respuesta inflamatoria grave. [2]
Sin embargo, no se conoce bien cómo se desarrolla la enfermedad en los seres humanos. Los adultos suelen presentar síntomas más graves, dado el largo tiempo de exposición necesario para la infección. La infección puede producirse durante la infancia, pero la enfermedad parece tardar muchos años en manifestarse. El período de incubación de la infección varía de 1 mes a 2 años y, por lo general, las microfilarias aparecen antes de que aparezcan los síntomas. El linfedema puede desarrollarse en un plazo de seis meses y se ha informado del desarrollo de elefantiasis en el plazo de un año tras la infección entre los refugiados, que son más ingenuos desde el punto de vista inmunológico. Los hombres tienden a desarrollar síntomas más graves que las mujeres. [4]
Los huéspedes de B. malayi incluyen gatos del sudeste asiático . [5]
El desarrollo y la replicación de B. malayi se producen en dos fases diferenciadas: en el mosquito vector y en el ser humano. Ambas etapas son esenciales para el ciclo de vida del parásito. [ cita requerida ]
Mosquito: El mosquito sirve como vector biológico y huésped intermediario – es necesario para el ciclo de desarrollo y transmisión de B. malayi .
4. El mosquito se alimenta de sangre humana e ingiere microfilarias (huevos envainados similares a gusanos) que circulan en el torrente sanguíneo humano. [ cita requerida ]
5-7 En el mosquito, las microfilarias mudan sus vainas, penetran el intestino medio y migran a los músculos torácicos donde las microfilarias aumentan de tamaño, mudan y se desarrollan en larvas infecciosas (L1 y L3) en un lapso de 7 a 21 días. No ocurre multiplicación ni reproducción sexual de microfilarias en el mosquito. [ cita requerida ]
8-1 Las larvas infecciosas (L3) migran a las glándulas salivales, ingresan a la probóscide y escapan a la piel humana cuando el mosquito toma otra comida de sangre. [ 6 ]
Humano: B. malayi experimenta un mayor desarrollo en el ser humano, así como la reproducción sexual y la producción de huevos.
1-2 Las larvas infecciosas (L3) penetran activamente la piel a través del orificio de la picadura y se convierten en adultos en el sistema linfático en un lapso de 6 meses. Los gusanos adultos pueden sobrevivir en el sistema linfático durante 5 a 15 años [7]
3. Los gusanos adultos macho y hembra se aparean y las hembras producen un promedio de 10.000 huevos envainados (microfilarias) diariamente [7] Las microfilarias ingresan al torrente sanguíneo y exhiben periodicidad y subperiodicidad nocturnas. [ cita requerida ]
4. Otro mosquito se alimenta de sangre e ingiere las microfilarias. La infección depende de que el mosquito se alimente de sangre durante un episodio periódico, cuando las microfilarias están presentes en el torrente sanguíneo. [6]
Los gusanos adultos se parecen a los nematodos típicos. Son largos y filiformes, B. malayi y otros nematodos poseen solo músculos longitudinales y se mueven en forma de S. [8] Los adultos son típicamente más pequeños que los adultos de W. bancrofti , aunque se han aislado pocos adultos. Los gusanos adultos hembra (50 mm) son más grandes que los gusanos macho (25 mm). [9]
Las microfilarias de B. malayi tienen una longitud de 200 a 275 µm y un extremo anterior redondeado y un extremo posterior puntiagudo. Las microfilarias están envainadas, que se tiñen intensamente con Giemsa. La vaina es en realidad la cáscara del huevo, una capa fina que rodea la cáscara del huevo a medida que las microfilarias circulan en el torrente sanguíneo. Las microfilarias retienen la vaina hasta que son digeridas en el intestino medio del mosquito. [2]
Las microfilarias de B. malayi se parecen a las de W. bancrofti y Loa loa con pequeñas diferencias que pueden ayudar en el diagnóstico de laboratorio. Las microfilarias de B. malayi se pueden distinguir por la fila discontinua de núcleos que se encuentra en la punta de la cola. Hay dos núcleos terminales que están claramente separados de los otros núcleos de la cola, mientras que la cola de W. bancrofti no contiene núcleos y los núcleos de las microfilarias de Loa loa forman una fila continua en la cola. Las microfilarias de B. malayi también tienen una proporción característica del espacio cefálico de 2:1. [10]
B. malayi se transmite por un mosquito vector. Los principales mosquitos vectores son los mosquitos Mansonia , Anopheles y Aedes . [11] [2] La distribución geográfica de la enfermedad depende, por lo tanto, del hábitat adecuado para la reproducción de los mosquitos. [ cita requerida ]
Para que se produzca la infección, se requiere la acumulación de muchas picaduras de mosquitos infectantes (de varios cientos a miles). Esto se debe a que un mosquito competente suele transmitir sólo unas pocas larvas L3 infecciosas (véase Ciclo de vida), y menos del 10% de esas larvas pasan por todos los pasos necesarios de la muda y se convierten en gusanos adultos que pueden aparearse. [13] Por lo tanto, quienes corren mayor riesgo de infección son las personas que viven en zonas endémicas; es poco probable que los turistas que pasan estancias cortas desarrollen filariasis linfática. [14]
Los ganglios linfáticos inguinales sensibles o agrandados o la hinchazón en las extremidades pueden alertar a los médicos o a los funcionarios de salud pública sobre una infección. [ cita requerida ]
Con el equipo de laboratorio adecuado, el examen microscópico de las características morfológicas diferenciales de las microfilarias en frotis de sangre teñidos puede ayudar al diagnóstico, en particular el examen de la porción de la cola, la presencia de una vaina y el tamaño del espacio cefálico. [2] La tinción de Giemsa teñirá de forma única la vaina de B. malayi de color rosa. [10] Sin embargo, encontrar las microfilarias en frotis de sangre puede ser difícil debido a la periodicidad nocturna de algunas formas de B. malayi . [ cita requerida ]
Los ensayos basados en PCR son muy sensibles y pueden utilizarse para controlar las infecciones tanto en humanos como en los mosquitos vectores. Sin embargo, los ensayos de PCR requieren mucho tiempo y trabajo y requieren equipo de laboratorio. La filariasis linfática afecta principalmente a los pobres, que viven en zonas sin esos recursos. [15]
La prueba de tarjeta de antígeno ICT se utiliza ampliamente en el diagnóstico de W. bancrofti , pero los antígenos comerciales de B. malayi no han estado ampliamente disponibles. Sin embargo, nuevos desarrollos de investigación han identificado un antígeno recombinante (BmR1) que es específico y sensible en la detección de anticuerpos IgG4 contra B. malayi y B. timori en un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y una prueba rápida inmunocromatográfica con tira reactiva (Brugia Rapid). Sin embargo, parece que la inmunorreactividad a este antígeno es variable en individuos infectados con otros nematodos filariales. [16] Esta investigación ha llevado al desarrollo de dos nuevas pruebas rápidas inmunocromatográficas con casete de IgG4 (WB rapid y PanLF rapid) que detectan la filariasis de Bancroft y las tres especies de filariasis linfática, respectivamente, con alta sensibilidad y selectividad. [15]
Actualmente no existe una vacuna autorizada para prevenir la filariasis linfática. Sin embargo, investigaciones recientes han producido vacunas candidatas con buenos resultados en animales de experimentación. Una glutatión-S-transferasa, una enzima de desintoxicación presente en parásitos aislados de Setaria cervi , un parásito filarial bovino, redujo la carga de parásitos adultos de B. malayi en más del 82% durante 90 días después del tratamiento. [17]
El control de vectores ha sido eficaz para eliminar virtualmente la filariasis linfática en algunas regiones, pero el control de vectores combinado con quimioterapia produce los mejores resultados. Se sugiere que 11 a 12 años de control de vectores eficaz pueden eliminar la filariasis linfática. [18] Los métodos exitosos de control de vectores de B. malayi incluyen la pulverización residual de las casas utilizando DDT y mosquiteros tratados con insecticidas. Las larvas de Mansonia adhieren sus tubos respiratorios a las raíces y plantas submarinas para sobrevivir. Si bien los larvicidas químicos solo han proporcionado un control parcial, la eliminación de las plantas podría prevenir el desarrollo del vector, pero también los posibles efectos adversos sobre el medio ambiente acuático. El control de vectores de la filariasis linfática se descuida en comparación con los esfuerzos mucho más establecidos para controlar los vectores de la malaria y el dengue. Se deben aplicar métodos integrados de control de vectores en áreas donde la misma especie de mosquito es responsable de transmitir múltiples patógenos. [19]
La Alianza Mundial para la Eliminación de la Filariasis Linfática fue lanzada por la Organización Mundial de la Salud en el año 2000 con dos objetivos principales: 1) interrumpir la transmisión y 2) aliviar el sufrimiento de las personas afectadas. Los programas de tratamiento farmacológico masivo son la principal estrategia para interrumpir la transmisión del parásito, y el manejo de la morbilidad, centrado en la higiene, mejora la calidad de vida de las personas infectadas. [20]
Un objetivo de los esfuerzos comunitarios es eliminar las microfilarias de la sangre de las personas infectadas para evitar la transmisión al mosquito. Esto se logra principalmente mediante el uso de medicamentos. El tratamiento para la infección por B. malayi es el mismo que para la filariasis de Bancroft. La dietilcarbamazina se ha utilizado en programas de tratamiento masivo como un fármaco microfilaricida eficaz en varios lugares, incluida la India. [21] Si bien la dietilcarbamazina tiende a causar reacciones adversas como fiebre inmediata y debilidad, no se sabe que cause efectos adversos a largo plazo. Se ha demostrado que mata tanto a los gusanos adultos como a las microfilarias. En Malasia, las dosis de dietilcarbamazina (6 mg/kg semanales durante 6 semanas; 6 mg/kg diarios durante 9 días) redujeron las microfilarias en un 80% durante 18 a 24 meses después del tratamiento en ausencia de control de mosquitos. [2] La cantidad de microfilarias regresa lentamente muchos meses después del tratamiento, por lo que se requieren múltiples dosis del fármaco a lo largo del tiempo para lograr un control a largo plazo. Sin embargo, no se sabe cuántos años de administración masiva de medicamentos se requieren para eliminar la transmisión. Hasta 2007 no se han confirmado casos de resistencia a la dietilcarbamazina. [21]
Se ha demostrado que dosis únicas de dos fármacos (albendazol-dietilcarbamazina y albendazol-ivermectina) eliminan el 99% de las microfilarias durante un año después del tratamiento y ayudan a mejorar la elefantiasis durante las primeras etapas de la enfermedad. [20] La ivermectina, si bien no es letal para los gusanos adultos de Brugia malayi, funciona como un microfilaricida eficaz y menos tóxico. Altera la función del aparato excretor-secretor en las microfilarias, esencial para su supervivencia y evasión inmunológica. [2] [22]
Desde que se descubrió la importancia de la bacteria Wolbachia en el ciclo de vida de B. malayi y otros nematodos, se han realizado nuevos esfuerzos para desarrollar nuevos fármacos contra la endobacteria. Las tetraciclinas, la rifampicina y el cloranfenicol han demostrado ser eficaces in vitro al interferir con la muda de las larvas y el desarrollo de las microfilarias. Se ha demostrado que las tetraciclinas causan anomalías reproductivas y embriogénicas en los gusanos adultos, lo que resulta en esterilidad de los gusanos. Los ensayos clínicos han demostrado la reducción exitosa de Wolbachia y microfilarias en pacientes infectados con oncocercosis y W. bancrofti . Estos antibióticos, si bien actúan a través de una vía ligeramente más indirecta, son fármacos antifiláricos prometedores. [23]
La filariasis linfática suele provocar infecciones bacterianas secundarias. Unas prácticas de higiene rigurosas, como lavarse con agua y jabón a diario y desinfectar las heridas, pueden ayudar a curar las superficies infectadas y retrasar y, potencialmente, revertir el daño tisular existente. Promover la higiene es esencial para los pacientes con filariasis linfática, dado el sistema inmunológico comprometido y los sistemas linfáticos dañados, y puede ayudar a prevenir el sufrimiento y la discapacidad. [14] [20]
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la quimioterapia preventiva como estrategia clave para eliminar la filariasis linfática. [24] Esto implica la administración masiva de medicamentos (AMD), donde poblaciones enteras en riesgo son tratadas anualmente con combinaciones seguras de medicamentos. Los medicamentos utilizados en la AMD son principalmente efectivos contra las microfilarias, las larvas inmaduras del parásito, y tienen efectos limitados sobre los gusanos adultos. [25]
B. malayi infecta a 13 millones de personas en el sur y sudeste de Asia y es responsable de casi el 10% del total de casos de filariasis linfática en el mundo. [18] [19] La infección por B. malayi es endémica o potencialmente endémica en 16 países, donde es más común en el sur de China y la India, pero también ocurre en Indonesia, Tailandia, Vietnam, Malasia, Filipinas y Corea del Sur. [11] La distribución de B. malayi se superpone con W. bancrofti en estas regiones, pero no coexiste con B. timori . [2] Los focos regionales de endemicidad están determinados en parte por los mosquitos vectores [ cita requerida ]
B. malayi fue descubierta en 1927 por el parasitólogo holandés Steffen Lambert Brug (1879-1946) (conocido comúnmente en la literatura científica como SL Brug) mientras trabajaba en Indonesia. Era similar a otro gusano redondo filarial Wuchereria bancrofti (entonces llamado Filaria (Microfilaria) bancrofti ). Pero la nueva especie de filaria humana en el norte de Sumatra era fisiológica y morfológicamente distinta de las microfilarias W. bancrofti que se encuentran comúnmente en Yakarta. Con base en su semejanza y diferencias, la nueva especie fue nombrada Filaria malayi . [26] A pesar de los estudios epidemiológicos que identificaron Filaria malayi en India, Sri Lanka, China, Vietnam del Norte y Malasia en la década de 1930, la hipótesis de Lichtenstein y Brug no fue aceptada hasta la década de 1940, cuando Rao y Mapelstone identificaron dos gusanos adultos en India. [27]
Basándose en las similitudes con W. bancrofti , Rao y Mapelstone propusieron llamar al parásito Wuchereria malayi. [26] Tras el descubrimiento de nuevas especies como W. pahangi (ahora B. pahangi ) en 1956, y W. patei (ahora B. patei ) en 1958, la clasificación científica fue reevaluada en 1960. Buckley propuso dividir el antiguo género Wuchereria , en dos géneros, Wuchereria e introdujo un nuevo Brugia en honor al descubridor original. Entonces Wuchereria contiene solo W. bancrofti , que hasta ahora se ha descubierto que infecta solo a humanos, y el género Brugia contiene B. malayi , que infecta a humanos y animales, así como a otras especies zoonóticas. [12]
En 1957, Turner y Edeson descubrieron en Malasia dos subespecies de B. malayi que infectan a los humanos, basándose en la observación de diferentes patrones de periodicidad de las microfilarias. [26] La periodicidad se refiere a un pico pronunciado en el recuento de microfilarias durante un intervalo de 24 horas cuando las microfilarias están presentes y son detectables en la sangre circulante. [12] La base de este fenómeno sigue siendo en gran medida desconocida. [2]
En 2007, los científicos secuenciaron el genoma de Brugia malayi . [28] La identificación de los genes de este organismo podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos y vacunas . [29]
Para descifrar el genoma, se realizó una "secuenciación de escopeta del genoma completo". Se descubrió que el tamaño del genoma era de aproximadamente 90-95 megabases. Los resultados de la secuenciación se compararon con los del nematodo de referencia Caenorhabditis elegans , junto con su prototipo Caenorhabditis briggsae . Estos dos nematodos de vida libre se incorporaron al estudio y fueron importantes por varias razones: [ cita requerida ]
Las comparaciones de secuencias entre los dos genomas permiten mapear los ortólogos de C. elegans a los genes de B. malayi . Al utilizar mapeos de ortología (entre C. elegans y B. malayi ) e incorporar los extensos datos genómicos y genómicos funcionales, incluyendo exámenes de RNAi de todo el genoma que ya existen para C. elegans , se pueden identificar genes potencialmente esenciales en B. malayi . Los científicos esperan poder apuntar a estos genes como posibles nuevos objetivos para tratamientos farmacológicos. La longevidad de este parásito complica el tratamiento porque la mayoría de los medicamentos existentes se dirigen a las larvas y, por lo tanto, no matan a los gusanos adultos. Los medicamentos a menudo deben tomarse periódicamente durante años, y los gusanos pueden causar una reacción inmunológica masiva cuando mueren y liberan moléculas extrañas en el cuerpo. Los tratamientos farmacológicos para la filariasis no han cambiado significativamente en más de 20 años, y con el riesgo de resistencia en aumento, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias farmacológicas antifiláricas. A partir de la secuencia del genoma se han identificado varias vías metabólicas que contienen docenas de productos genéticos que pueden ser útiles para el descubrimiento de terapias farmacológicas más específicas y eficaces. [ cita requerida ]
Estos nuevos objetivos potenciales para medicamentos o vacunas pueden brindar nuevas oportunidades para comprender, tratar y prevenir la elefantiasis. [ cita requerida ]
La relación entre la bacteria Wolbachia y B. malayi no se entiende completamente. Extrapolando de la investigación realizada con Wuchereria bancrofti , otro nematodo que causa filariasis, Wolbachia puede ayudar en la embriogénesis del gusano, ser responsable de potentes respuestas inflamatorias de los macrófagos y la enfermedad filarial, y estar vinculada a la aparición de linfedema y ceguera a veces asociadas con infecciones por B. malayi . En un estudio realizado por la Universidad de Bonn en Ghana, la doxiciclina agotó eficazmente la Wolbachia de W. bancrofti . Es probable que el mecanismo de la doxiciclina sea similar al de otras especies de filarias, es decir, un bloqueo predominante de la embriogénesis, lo que lleva a una disminución de las microfilarias de acuerdo con su vida media. Esto podría hacer que el tratamiento con doxiciclina sea una herramienta adicional para el tratamiento de enfermedades asociadas a microfilarias en la filariasis de Bancroft, junto con la fiariasis de B. malayi . El tratamiento con doxiciclina podría ser mucho más corto, ya que esterilizaría al gusano adulto en una sola inyección en lugar de tener que atacar repetidamente a las larvas repuestas que matan los tratamientos actuales, y habría menos efectos secundarios para el individuo infectado. [ cita requerida ]
Otro uso esperanzador para la investigación es en el área de investigación de trasplantes. Debido a que el genoma de B. malayi es el primer genoma parasitario que ha sido secuenciado, las implicaciones sobre el mecanismo del parasitismo en humanos son cruciales para entender. Según Alan L. Scott, Ph.D., colaborador de la Universidad Johns Hopkins, entender cómo un parásito en particular, como B. malayi , puede adaptarse a los humanos, puede producir beneficios médicos mucho más allá del tratamiento de la elefantiasis. Según el autor, "Este gusano puede residir en el huésped durante años y no necesariamente causar enfermedad, de hecho, cuanto menos enfermedad tenga el individuo, más gusanos habrá en circulación. Ahora que sabemos que esos genes no existen en humanos, podemos dirigirlos para controlar la enfermedad". [ cita requerida ] Algunas de las proteínas predichas para estos nuevos genes parecen similares a las proteínas inmunomoduladoras conocidas, reguladoras del sistema inmunológico, lo que sugiere que están involucradas en la desactivación del sistema inmunológico del huésped para garantizar que el parásito permanezca sin ser detectado. El conocimiento de estos inmunosupresores previamente desconocidos también podría ser útil en los trasplantes de órganos y para ayudar a tratar enfermedades autoinmunes. [ cita requerida ]
Según el Proyecto Genoma de las Filarias, que lleva a cabo el Programa Especial de Investigación y Formación en Enfermedades Tropicales, el gen MIF de Brugia malayi se expresa en todas las etapas del ciclo de vida del parásito, y los resultados sugieren que el MIF de B. malayi puede interactuar con el sistema inmunológico humano durante el curso de la infección alterando la función de los macrófagos en el individuo infectado. En la actualidad, se están realizando estudios para probar la hipótesis de que el MIF puede estar involucrado en la reducción de la respuesta inmunológica del huésped a las microfilarias. Comprender cómo se ha adaptado este parásito en particular a los humanos puede ayudar a los investigadores de trasplantes de órganos a descubrir cómo evitar que el sistema inmunológico ataque el tejido trasplantado. [ cita requerida ]